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干細胞和免疫細胞都能提高免疫力，該如何選擇？
2023-08-09 10:30:36 來源：
*題目中的干細胞專指間充質干細胞*
普通老百姓認為的免疫力，不外乎是感覺身體很好、不容易被傳染感冒、生病了也容易康復等等。在專業的免疫學教科書里面，沒有專門針對“免疫力”這個詞的闡述。但是，我們依然可以從專業的角度來這么認定“免疫力”，即免疫系統的功能。提高免疫力，即為提高免疫系統的功能。
免疫系統有三大功能，即免疫防御、免疫監視、內環境穩定。
那么想要提高免疫力，本質上就是提高免疫系統的功能。
大家很容易接受這一點，就是輸入健康的免疫細胞（比如NK細胞）能快速提高免疫力。但是很多人想不到輸入健康的間充質干細胞（MSC）同樣能提高免疫力。
既然MSC和NK細胞都能提高免疫力，那該如何選擇？
【NK細胞】
1，NK細胞的功能
NK細胞產生含有大量分子（人類中的穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素）的裂解顆粒，這些分子可以誘導應激細胞的細胞死亡。它們還表達幾種腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，如FASL和TRAIL，它們分別通過與相應受體FAS或TRALR結合誘導靶細胞凋亡。NK細胞產生一系列細胞因子（干擾素[INF]-γ、TNF-α、白細胞介素[IL]-10）、生長因子（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子[GM-CSF]）和趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）來和其他細胞發生互動反應。
簡而言之，NK細胞的功能就是調節免疫細胞和清除異常細胞。
活化受體的激活直接激活了NK細胞的功能，例如Ly49和KIRs的活化亞型、信號淋巴細胞活化分子（SLAM）相關受體NKG2D和天然細胞毒性受體NKp30和NKp44。NK細胞在CD16（FcγRIIIA）與抗體包被的靶細胞結合時也介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。
（A）正常情況下，NK細胞碰到的是正常的健康細胞，那么NK細胞就處于靜息狀態。
（B）如果健康的細胞受傷了，比如被病毒感染或變異，那么活化受體（比如NKG2D）就會激活NK細胞，NK細胞被激活后就會殺死受傷的靶細胞。
（C）如果健康的細胞丟失了細胞表面MHC-I分子，那么這個“丟失了細胞表面MHC-I分子”信號也直接激活NK細胞。沒有細胞表面MHC-I分子作為自己人的標簽保護，NK細胞直接殺死靶細胞。
目前存在五種NK細胞療法，（1）細胞因子法，通過細胞因子來激活體內的NK細胞，但是安全性問題很大；（2）從健康供者來源的培養激活的NK細胞療法，優勢在于無需配型，是目前最常用的NK細胞療法；（3）CAR-NK療法，靶點清晰明確，但是毒副作用比較明顯，費用很貴；（4）單抗激活體內NK細胞療法，利用靶向性單抗誘導NK細胞的ADCC作用；（5）聯合療法，單抗聯合NK細胞一起使用，增強NK細胞的殺傷功能。
需要注意的是，NK細胞在體內激活后，10天后的NK細胞數量快速下降一半，即半衰期約為10天，而且人體內NK細胞的壽命約2周（14天）；病毒感染的患者體內NK細胞具有類似的健康人NK細胞代謝動力學表現。
【MSC細胞】
首選，需要明確一點，即 MSC并不會抑制免疫系統的功能。多項隨機對照臨床試驗，通過統計學分析，發現MSC治療組和對照組的感染率沒有差異，明確提出MSC治療不會增加感染的風險，而且MSC治療組和對照組在惡液質和成瘤方面沒有差異。長期觀察也沒有發現病人增加微生物感染和MSC致瘤的現象。
所以，MSC靜脈回輸后，MSC并沒有抑制免疫系統的免疫應答反應，并沒有削弱免疫系統對病原微生物的清除能力。MSC并不同于免疫抑制劑。具體詳見本公眾的系列文章《 需要深度思考幾個關于干細胞對免疫系統的作用問題 》
而且，越來越多的數據證明MSC可以成為宿主導向療法的一種重要武器，可以改善宿主細胞對病原體的清除反應，防止或減少抗生素耐藥性等待，具體詳見本公眾的系列文章《間充質干細胞助力感染性疾病的治療》的總論篇和分論篇。
那么MSC是通過哪些作用來發揮提高免疫力？即，MSC通過旁分泌因子和“細胞與細胞的直接相互作用”影響機體的免疫系統。
（1）增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）功能
在病毒感染期間，MSC并不抑制細胞毒性T淋巴細胞（CTL）功能，而是通過釋放干擾素-γ（IFN-γ）促進CTL反應[11]。MSC治療骨髓移植后出現的排異反應（GVHD），無一例出現嚴重感染，45%的患者在輸注MSC后病毒重新激活，這與接受常規免疫抑制治療的患者的發病率沒有顯著差異；而且還觀察到兩例患者可檢查對病毒刺激的免疫應答，并顯示病毒特異性T細胞毒淋巴細胞活性。
（2）增強巨噬細胞的吞噬功能
巨噬細胞是非常關鍵的免疫系統參與者，在組織修復、內穩態和清除細菌感染等方面發揮作用。在MSC分泌的細胞因子作用下，單核/巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬和殺傷能力增強。
經過MSC治療后，感染組織中的巨噬細胞表現為以M2表型（抗炎表型）為主，而未經MSC治療的感染組織中主要含有M1巨噬細胞（促炎表型）。MSC促進巨噬細胞吞噬功能增強，主要調節依賴于前列腺素E2和磷脂酰肌醇3-激酶，這兩種激酶能夠有效促進巨噬細胞吞噬未調理的細菌。
MSC增強巨噬細胞的吞噬活性，這部分依賴于對含有MSC線粒體的胞外小泡的攝取，而且MSC誘導的巨噬細胞以吞噬依賴的方式增加amphiregulin的分泌，從而維持了損傷后的組織穩態和修復。
（3）促進B細胞分泌天然抗體
不少團隊均證明MSC促進B細胞的增殖和分泌多種天然免疫球蛋白。自體和異體MSC均可增加外周血、脾臟和骨髓中B細胞的數量；要促進天然抗體IgM的分泌，則需要大劑量組MSC。健康MSC還能促進系統性紅斑狼瘡患者的B細胞增殖和分泌免疫球蛋白抗體IgM、IgG、IgA。2012年我國學者證明人臍帶MSC促進B細胞的增殖和分化為產生天然抗體的漿細胞，其作用機制在于通過MSC分泌的PGE2。
（4）增強NK細胞的功能
2008年美國麻省總醫院Tufts醫學中心團隊發現MSC不僅促進NK細胞的增殖，而且增強NK細胞的殺傷腫瘤細胞的能力；有意思的是，MSC和NK細胞接觸培養的增強效果比不接觸培養的效果好。
2016年德國研究員發現遭受多處嚴重損傷（如胸部創傷、骨折、出血、腦損傷或軟組織損傷，損傷嚴重程度評分>16分）的患者，其體內NK細胞在細胞因子刺激下釋放IFN-γ的功能減弱，但是體外培養實驗證明MSC明顯促進NK細胞增加IFN-γ的釋放。
（5）支持造血
免疫系統的免疫細胞來源于造血干細胞。MSC具有很強的支持造血的功能，也就是說MSC能促進造血干細胞更好地分化發育為各種血液細胞，當然包括各種免疫細胞，從而保障了人體免疫細胞的數量穩定性。
骨髓中的造血干細胞分化產生整個免疫系統的免疫細胞。適應性免疫系統無法產生保護性免疫，伴隨著免疫系統的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被稱為免疫衰老。免疫衰老的一個主要特征是炎癥和抗炎網絡之間的失衡，伴隨著持續的低度炎癥和對自身免疫反應的更大易感性。
MSC在體內的老化被認為是組織和器官功能隨機體老化而下降的部分原因。與青年小鼠相比，老化的環境可以抑制成體干細胞的功能和潛力。值得慶幸的是，輸入健康的MSC可以延緩機體的衰老。MSC可能會感受到從受損的體細胞釋放的信號，并隨后做出相對于的應答，啟動MSC自身對損傷細胞的適應性修復反應。輸入的MSC在體內凋亡后產生的凋亡小體刺激體內內源性MSC的增殖更新，使得骨髓中的MSC恢復到年輕態。骨髓中的MSC恢復到年輕態，促進造血的功能得到很大程度上的恢復。甚至國內外研究員發現健康的MSC利用促進造血的功能來治療再生障礙性貧血。
小小結
如果想短期內快速提高免疫力，那就首選NK細胞。NK細胞就像培訓好的武裝部隊，上來就能干活清掃。如果想從源頭上提高免疫力，那就選擇間充質干細胞（MSC），只是起效相對比較緩慢，但是有利于全面提供整體免疫力。當然，更值得考慮MSC和NK聯合交替使用。
可以簡單理解為： NK治標，MSC治本。
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文章來源:https://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291Ok-E9WTygIKtXlE0qcN_Ce9gBK8KoutPPoOgBhEcai768-LnWi0gmC
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