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新利器,NK細胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療,效果顯著
2023-03-23 13:52:49 來源：
免疫療法的出現，讓人們看到了攻克癌癥的希望。在過去的十年中，免疫療法已經成為癌癥研究最熱門的領域之一，從根本上改變了許多患者對疾病的治療方式，它既讓腫瘤患者看到了“治愈”的希望，也讓腫瘤治療步入全新的時代。
除了大家熟知的免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1，過繼性細胞免疫治療也在國際舞臺上大放異彩。目前在血液腫瘤中被譽為“治愈系”的CAR-T療法已經有5款獲得了美國FDA的批準，2款獲得了中國NMPA的批準上市，開啟了實體瘤細胞免疫治療的新紀元。
近兩年，NK細胞療法取得了前所未有的突破，在參與免疫應答的過程中，NK是首當其沖發起攻擊的免疫細胞，有望成為攻克癌癥的又一把利劍。
NK細胞全名自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK），在核心的細胞軍團中與T、B細胞并列的第三類群淋巴細胞。NK細胞較大，含有胞漿顆粒，故稱大顆粒淋巴細胞。NK細胞殺傷的靶細胞主要是腫瘤細胞、病毒感染細胞、較大的病原體（如真菌和寄生蟲）等。
在面對癌細胞時，NK細胞不需要其他細胞的激活與刺激，便能直接識別并殺死癌細胞。
第一，它是人體與生俱來的免疫系統，絕對是走在最前方的戰士，幾乎所有的腫瘤細胞都會優先受到NK細胞的攻擊。
第二，具有廣譜的抗腫瘤作用，不需要腫瘤特異性識別，且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。啟動時間最快，而T細胞則需要經過抗原提呈之后才能分清“敵我”。
第三，情況反饋及時，一旦發現“敵情”，迅速“上報”并啟動整個免疫系統的免疫防御和免疫殺傷功能。
上述諸多特點都無不在彰顯，對抗實體瘤，NK細胞可能比T細胞更具優勢！
大量研究數據表明，NK細胞療法在提高惡性腫瘤患者免疫功能和生存質量方面都有極為不錯的表現，可以與手術、放療和化療等傳統治療方案互補，從2022年最新公布的全球細胞療法中不難看出，NK細胞療法很有可能是繼CAR-T療法之后細胞免疫療法的下一位主角。
今天，我們來聊聊NK細胞療法在抗擊實體瘤方面的相關進展。
1、緩解率達75%
NK細胞治療EGFR突變肺腺癌效果顯著
EGFR突變的肺腺癌患者，往往對化療反應不佳，導致預后不良。而在東亞人中，超過40%的肺腺癌患者具有EGFR突變。目前，靶向治療成為EGFR突變肺癌重要的一線治療方案，如何防止耐藥，提升療效成為研究的方向。
一項發表在《Precis Clin Med》上的臨床研究，調查了NK細胞聯合靶向藥治療對有/沒有EGFR突變晚期肺腺癌的有效性，以評估反應率和無進展生存期（PFS）。
結果表明，NK細胞聯合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果，緩解率從16.7%提升到75%，中位PFS從6個月提升到9個月。值得注意的是，該研究納入的EGFR陽性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療，且均已耐藥。
NK細胞療法在EGFR突變患者上效果如此顯著，研究人員認為EGFR突變的腫瘤細胞大量增殖，刺激了NK細胞的超活躍狀態，從而可能逆轉了靶向藥物的耐藥性，增加了靶向藥物的敏感性。
2、21天消滅黑色素瘤
NK細胞療法效果令人驚嘆
華盛頓大學醫學院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger團隊在小鼠和人類細胞中進行的臨床前研究表明，從黑色素瘤開始，基于這種增強型NK細胞的免疫療法也可以有效對抗實體瘤。相關研究結果發表在《ClinicalCancerResearch》上。（相關閱讀：NK細胞殺傷力有多強？僅用21天就消滅了實體瘤！）
在本項研究中，嘗試了來自健康人和黑色素瘤患者的人類NK細胞，發現黑色素瘤中的NK細胞表現出降低細胞毒性潛力，從健康供體和黑色素瘤患者分化而來的記憶樣NK細胞顯示出增強的IFN-g產生能力和對黑色素瘤靶標的細胞毒性。
結果表明，由細胞因子誘導的記憶樣（ML）NK細胞可以有效治療患有人類黑色素瘤的小鼠。在許多模型小鼠中，腫瘤縮小到幾乎無法檢測到的程度，并且在21天的實驗期間，記憶樣（ML）細胞在大多數情況下阻止了腫瘤復發。
3、疾病控制率達71.4%
NK細胞療法對抗肝癌殺傷力強勁
一篇發表在《Journal of Modern Oncology（現代腫瘤醫學）》雜志上關于自然殺傷細胞治療肝癌的前瞻性研究中，來自暨南大學附屬復大腫瘤醫院腫瘤研究所的醫學者們對2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞，并對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。
治療結果令人驚喜！經NK細胞免疫治療后，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為71.4%；從短期臨床療效上看，接受療程數多的患者療效稍好于接受療程數少的患者；且治療前后，患者均無不良反應出現，充分說明了NK細胞免疫療法的安全性、有效性。
4、無癌生存近4年
該案例報道的是一名41歲患有胃混合印戒細胞癌患者，他于2015年12月-2016年5月在根治性胃切除術后接受奧沙利鉑+替加氟聯合化療6個周期（V1）。治療后CA72-4水平顯著下降（V2）。3個月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者開始接受每年3次的NK細胞治療。NK細胞治療后（V4-V8）腫瘤標志物檢測和腹部CT掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。
直到2020年9月最后1次隨訪時，患者在輸注NK細胞后46個月保持無病狀態！
NK細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。
NK細胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療，包括肺癌、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等，且在這些研究中，都取得了不錯的治療效果。
免疫細胞治療可以說是醫學界的革命。免疫療法逐漸成為繼手術、放療、化療、以及靶向治療之后的第五大療法。相信隨著科學界更深入的研究，NK細胞未來必將在防癌抗癌等領域得到更廣泛的應用，并有望給更多患者帶來新的選擇。
參考資料：
1.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Precis Clin Med. 2019 Dec;2(4):235-245.2019
除了大家熟知的免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1，過繼性細胞免疫治療也在國際舞臺上大放異彩。目前在血液腫瘤中被譽為“治愈系”的CAR-T療法已經有5款獲得了美國FDA的批準，2款獲得了中國NMPA的批準上市，開啟了實體瘤細胞免疫治療的新紀元。
近兩年，NK細胞療法取得了前所未有的突破，在參與免疫應答的過程中，NK是首當其沖發起攻擊的免疫細胞，有望成為攻克癌癥的又一把利劍。
NK細胞全名自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK），在核心的細胞軍團中與T、B細胞并列的第三類群淋巴細胞。NK細胞較大，含有胞漿顆粒，故稱大顆粒淋巴細胞。NK細胞殺傷的靶細胞主要是腫瘤細胞、病毒感染細胞、較大的病原體（如真菌和寄生蟲）等。
在面對癌細胞時，NK細胞不需要其他細胞的激活與刺激，便能直接識別并殺死癌細胞。
MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，“NK細胞是集功效、安全性和相對易用性為一體的理想細胞療法。
第一，它是人體與生俱來的免疫系統，絕對是走在最前方的戰士，幾乎所有的腫瘤細胞都會優先受到NK細胞的攻擊。
第二，具有廣譜的抗腫瘤作用，不需要腫瘤特異性識別，且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。啟動時間最快，而T細胞則需要經過抗原提呈之后才能分清“敵我”。
第三，情況反饋及時，一旦發現“敵情”，迅速“上報”并啟動整個免疫系統的免疫防御和免疫殺傷功能。
上述諸多特點都無不在彰顯，對抗實體瘤，NK細胞可能比T細胞更具優勢！
大量研究數據表明，NK細胞療法在提高惡性腫瘤患者免疫功能和生存質量方面都有極為不錯的表現，可以與手術、放療和化療等傳統治療方案互補，從2022年最新公布的全球細胞療法中不難看出，NK細胞療法很有可能是繼CAR-T療法之后細胞免疫療法的下一位主角。
今天，我們來聊聊NK細胞療法在抗擊實體瘤方面的相關進展。
1、緩解率達75%
NK細胞治療EGFR突變肺腺癌效果顯著
EGFR突變的肺腺癌患者，往往對化療反應不佳，導致預后不良。而在東亞人中，超過40%的肺腺癌患者具有EGFR突變。目前，靶向治療成為EGFR突變肺癌重要的一線治療方案，如何防止耐藥，提升療效成為研究的方向。
一項發表在《Precis Clin Med》上的臨床研究，調查了NK細胞聯合靶向藥治療對有/沒有EGFR突變晚期肺腺癌的有效性，以評估反應率和無進展生存期（PFS）。
結果表明，NK細胞聯合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果，緩解率從16.7%提升到75%，中位PFS從6個月提升到9個月。值得注意的是，該研究納入的EGFR陽性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療，且均已耐藥。
NK細胞療法在EGFR突變患者上效果如此顯著，研究人員認為EGFR突變的腫瘤細胞大量增殖，刺激了NK細胞的超活躍狀態，從而可能逆轉了靶向藥物的耐藥性，增加了靶向藥物的敏感性。
2、21天消滅黑色素瘤
NK細胞療法效果令人驚嘆
華盛頓大學醫學院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger團隊在小鼠和人類細胞中進行的臨床前研究表明，從黑色素瘤開始，基于這種增強型NK細胞的免疫療法也可以有效對抗實體瘤。相關研究結果發表在《ClinicalCancerResearch》上。（相關閱讀：NK細胞殺傷力有多強？僅用21天就消滅了實體瘤！）
在本項研究中，嘗試了來自健康人和黑色素瘤患者的人類NK細胞，發現黑色素瘤中的NK細胞表現出降低細胞毒性潛力，從健康供體和黑色素瘤患者分化而來的記憶樣NK細胞顯示出增強的IFN-g產生能力和對黑色素瘤靶標的細胞毒性。
結果表明，由細胞因子誘導的記憶樣（ML）NK細胞可以有效治療患有人類黑色素瘤的小鼠。在許多模型小鼠中，腫瘤縮小到幾乎無法檢測到的程度，并且在21天的實驗期間，記憶樣（ML）細胞在大多數情況下阻止了腫瘤復發。
3、疾病控制率達71.4%
NK細胞療法對抗肝癌殺傷力強勁
一篇發表在《Journal of Modern Oncology（現代腫瘤醫學）》雜志上關于自然殺傷細胞治療肝癌的前瞻性研究中，來自暨南大學附屬復大腫瘤醫院腫瘤研究所的醫學者們對2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞，并對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。
治療結果令人驚喜！經NK細胞免疫治療后，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為71.4%；從短期臨床療效上看，接受療程數多的患者療效稍好于接受療程數少的患者；且治療前后，患者均無不良反應出現，充分說明了NK細胞免疫療法的安全性、有效性。
4、無癌生存近4年
晚期胃癌患者至今無復發
該案例報道的是一名41歲患有胃混合印戒細胞癌患者，他于2015年12月-2016年5月在根治性胃切除術后接受奧沙利鉑+替加氟聯合化療6個周期（V1）。治療后CA72-4水平顯著下降（V2）。3個月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者開始接受每年3次的NK細胞治療。NK細胞治療后（V4-V8）腫瘤標志物檢測和腹部CT掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。
直到2020年9月最后1次隨訪時，患者在輸注NK細胞后46個月保持無病狀態！
5、NK細胞療法前景可期
NK細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。
NK細胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療，包括肺癌、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等，且在這些研究中，都取得了不錯的治療效果。
免疫細胞治療可以說是醫學界的革命。免疫療法逐漸成為繼手術、放療、化療、以及靶向治療之后的第五大療法。相信隨著科學界更深入的研究，NK細胞未來必將在防癌抗癌等領域得到更廣泛的應用，并有望給更多患者帶來新的選擇。
參考資料：
1.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Precis Clin Med. 2019 Dec;2(4):235-245.2019
2.Targeted Natural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patients with NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial.Clin Cancer Res. 2020
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