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衰老與疾病與NK細(xì)胞密切相關(guān)
2022-11-24 16:14:06 來(lái)源：
NK細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中表現(xiàn)出很高的細(xì)胞毒性。更改其數(shù)量或活性可能會(huì)對(duì)整體免疫力產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。他的降低讓老年人群變得更容易受到感染、患癌、自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病等。隨著全世界老年人比例的增加，人們迫切需要更好地了解免疫系統(tǒng)的老化，以預(yù)防和治愈他的老化。為此，我們需要更好地了解不同免疫細(xì)胞及其子集的功能和表型。我們?cè)谶@里來(lái)了解NK細(xì)胞在健康老齡化以及各種年齡相關(guān)疾病中的功能和表象。
1、細(xì)胞衰老
衰老，在整個(gè)生物體范圍內(nèi)，是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，涉及許多不同的機(jī)制。研究正常的衰老過(guò)程也很復(fù)雜，因?yàn)槲覀冮L(zhǎng)期被病原體包圍，生活習(xí)慣不同，承受的壓力不同，這些都會(huì)影響衰老過(guò)程。
Hay?ick 和 Moorhead博士[1] 研究衰老生物學(xué)始于1961年。當(dāng)時(shí)，細(xì)胞被認(rèn)為是體外不朽的，死亡的發(fā)生是由于非最佳條件。他打破了這一教條，聲稱細(xì)胞在進(jìn)入復(fù)制衰老狀態(tài)(細(xì)胞停止分裂)之前，會(huì)經(jīng)歷一定次數(shù)的分裂。1971年，Olovnikov發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象是由于每個(gè)分裂都發(fā)生了DNA縮短[2,3]。隨后，端粒在1978年首次在嗜熱四膜菌[4]中被研究，幾年后在人類[5]研究中發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度可能是衰老原因的第一個(gè)暗示，觀察發(fā)現(xiàn)每個(gè)組織[6]的端粒長(zhǎng)度不相同。
一年前，Greider和Blackburn博士發(fā)現(xiàn)了端粒酶[7]，海弗利克現(xiàn)象可以用端粒酶活性和端粒長(zhǎng)度可能是正常衰老[8]的主要作用因素來(lái)解釋。在這里，我們將重點(diǎn)關(guān)注人體的重要部分，免疫系統(tǒng)，特別是自然殺傷(NK)細(xì)胞亞群的衰老。
2. NK細(xì)胞生物學(xué)
NK細(xì)胞是非常重要的細(xì)胞毒性細(xì)胞群，其連接先天和細(xì)胞免疫。它們起源于常見的淋巴組細(xì)胞，如B細(xì)胞和T細(xì)胞，在進(jìn)入血液循環(huán)之前在淋巴組織（脾臟，骨髓，扁桃體）中成熟[9]。
與淋巴細(xì)胞的主要差異是它們?nèi)狈D3，BCR或TCR表達(dá)。它們可以定義為CD3-CD56 + CD16 +細(xì)胞。這些細(xì)胞在刺激后可以非常快地反應(yīng)，比T細(xì)胞更快，因?yàn)樗鼈兛梢灾苯託⑺廊狈HC- I類分子的“缺失自身”細(xì)胞，而不需要先前的致敏，抗體結(jié)合或肽呈遞[10]。
這些細(xì)胞在抗病毒和抗腫瘤反應(yīng)中非常重要。這種非常快速和有效的殺戮能力仍然受到嚴(yán)格監(jiān)管。 NK細(xì)胞通過(guò)測(cè)量其表面抑制和激活受體所接收的信號(hào)之間的平衡來(lái)決定殺死，抑制作用占主導(dǎo)地位[11]。這些信號(hào)由2族受體，Ig樣和C型凝集素傳遞。在Ig樣抑制性受體中，有KIR（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體）識(shí)別HLA分子并發(fā)送強(qiáng)抑制信號(hào)[9]和LIR（白細(xì)胞抑制受體）也與I類HLA結(jié)合。
關(guān)于抑制性C型凝集素，Ly49和異二聚體CD94 / NKG2A-B，識(shí)別HLA-E分子[9]能夠阻止NK細(xì)胞殺死。活化受體也是這兩個(gè)家族的一部分。 NCR（天然細(xì)胞毒性受體）如CD16（FcγIIIA），允許抗體介導(dǎo)的毒性，或NKp46，NKp30和NKp44屬于Ig樣家族。CD94 / NKG2C-E（識(shí)別HLA-E）以及NKG2D（識(shí)別非經(jīng)典HLA）是激活C型凝集素受體。
它們?cè)谙忍煨院瓦m應(yīng)性免疫接口中的作用
一方面受到它們表達(dá)的CD56和CD16水平的影響[12-14]。 CD56dimCD16 +是終末分化的細(xì)胞毒性細(xì)胞，其作用更像先天免疫，盡管它們也是細(xì)胞因子產(chǎn)生者。
另一方面，CD56brightCD16-細(xì)胞的分化程度較低，細(xì)胞因子分泌細(xì)胞能夠維持先天性和適應(yīng)性免疫[15]。還有第三個(gè)NK細(xì)胞亞群，CD56-CD16 +，最初描述于HIV-1 +患者[16]，也描述于乙型肝炎和丙型肝炎[17]，具有較差的增殖和細(xì)胞毒性能力，細(xì)胞因子產(chǎn)生較少，以及高趨化因子產(chǎn)生[ 18。 CD56brightCD16-細(xì)胞被認(rèn)為是CD56dimCD16 +細(xì)胞的未成熟細(xì)胞前體[19,20]。然而，CD56-CD16 +細(xì)胞與其他NK細(xì)胞群之間的關(guān)系尚不清楚。
3. 衰老與免疫
免疫衰老被定義為通過(guò)衰老逐漸喪失免疫功能，并且涉及所有類型的免疫細(xì)胞。
造血干細(xì)胞（HSCs）由于端粒縮短和DNA代謝產(chǎn)生的自由基在其代謝過(guò)程中的積累而變得越來(lái)越不能更新血細(xì)胞群[21]。
巨噬細(xì)胞失去其殺菌能力，其數(shù)量減少[22]。
產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞數(shù)量減少并導(dǎo)致較小的免疫球蛋白多樣性和效率[23]。
樹突狀細(xì)胞抗原呈遞功能隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，引起細(xì)胞免疫的深刻變化[24]。
隨著越來(lái)越少的免疫細(xì)胞被創(chuàng)造，淋巴細(xì)胞的體內(nèi)平衡被修改，記憶群開始失去其功能，導(dǎo)致對(duì)病原體和癌癥的更大易感性[25]。
為了估計(jì)免疫衰老，將T細(xì)胞活性用作生物標(biāo)志物，因?yàn)閹缀跛械墓δ芏纪ㄟ^(guò)衰老進(jìn)行修飾。它們產(chǎn)生較少的細(xì)胞因子[26]，譜系多樣性降低[27]，穩(wěn)態(tài)被修飾[26]，它們的增殖受損[26]，它們的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力被解除調(diào)節(jié)[28]，它們的細(xì)胞毒性較低[29]。
4.正常衰老的NK細(xì)胞
在衰老過(guò)程中，像淋巴細(xì)胞一樣，NK細(xì)胞的數(shù)量、功能和表型都被調(diào)節(jié)和修飾。幾項(xiàng)研究表明,在老年人中NK細(xì)胞亞群的數(shù)量和重新分布增加，CD56明顯群體減少，更不成熟，CD56dim成熟細(xì)胞增加，,尤其是那些表達(dá)CD57高度分化,以及CD56?CD16 +細(xì)胞[34]。
雖然CD56bright細(xì)胞表型在健康衰老過(guò)程中沒(méi)有變化，但與年輕個(gè)體[30]相比，晚期分化的CD56dim人群HLA-DR和CD95 (Fas)表面表達(dá)水平較高，CD69 (c型凝集素和早期活化抗原)表達(dá)水平較低。
在健康老年人中檢測(cè)NK細(xì)胞細(xì)胞毒性時(shí)，發(fā)現(xiàn)對(duì)年齡[35]無(wú)影響，但血液中CD56dim人群的增加與整體細(xì)胞毒性的增加無(wú)相關(guān)性。
這假設(shè)NK細(xì)胞在單細(xì)胞水平上的細(xì)胞毒性活性受損，盡管未發(fā)現(xiàn)與靶點(diǎn)結(jié)合或穿孔蛋白含量[36]的缺失。這種內(nèi)在的細(xì)胞毒性降低的原因仍在研究中。
NK細(xì)胞最重要的細(xì)胞因子之一是IL-2，因?yàn)樗Y(jié)合適應(yīng)性免疫應(yīng)答和NK細(xì)胞。用細(xì)胞因子如IL-2，IL-12，IFN-γ和IFN-α處理NK細(xì)胞增加了它們的殺滅能力并使它們能夠殺死通常“NK抗性的細(xì)胞。
在健康的老年人中，如果細(xì)胞因子刺激沒(méi)有受到損害，殺死“NK抗性”細(xì)胞的能力261仍然下降[35] .IL-2也可以增殖，但是，在老年人中，反應(yīng)強(qiáng)度越小，從非常輕微的減少到幾乎沒(méi)有增殖[30]。 IL-2還修飾了老年人細(xì)胞因子分泌的NK譜，與年輕人相比，IL-2誘導(dǎo)的IFN-γ和TNY-α降低，而IL-1，IL 4，IL-6，IL.8， IL-10和TNF-α增加[37]。來(lái)自老年人的NK細(xì)胞在IL-2刺激時(shí)也產(chǎn)生較少的IFN-γ，而穿孔素和TNF-α未被修飾[36] .
Almeida-Oliveira等人最近做了一個(gè)關(guān)于NK標(biāo)志物在整個(gè)生命過(guò)程中從兒童到死亡的調(diào)節(jié)非常有趣的研究[38]。他們注意到CD56群體的擴(kuò)大和收縮（i） n和數(shù)量的CD56bright在老年人中增加細(xì)胞毒性細(xì)胞，同時(shí)減少細(xì)胞因子的NK CD56明顯量，如IFN-γ，TNF-α，GM-SCE或IL-10和IL-13。此外，活化的NK細(xì)胞分泌較少的IFN-γCD56bright細(xì)胞來(lái)自兒童和老年受試者表達(dá)更多的KIR受體，并且在他們的隊(duì)列中，大多數(shù)僅表達(dá)抑制性KIR或同時(shí)抑制和激活同時(shí)關(guān)于NCR，他們發(fā)現(xiàn)下降NKp30和NKp46在老年人中的表達(dá)已知NKP30參與與樹突細(xì)胞的串?dāng)_，導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性反應(yīng)之間的聯(lián)系[39]。
他們還發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)NK亞群中的老年人和僅兒童CD56dim細(xì)胞中CD94表達(dá)下降。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)NKG2D在兒童和老年人表達(dá)中都沒(méi)有下降。這可能是適應(yīng)缺乏的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一種形式，因?yàn)樵谒ダ线^(guò)程中它變得不那么有效，而在童年期間，它對(duì)于抗原應(yīng)答大多是天然的。
5.與 年紀(jì)相關(guān)的疾病
無(wú)數(shù)的疾病都與衰老有關(guān)，所以在本文中，我們將討論與NK細(xì)胞相關(guān)的最常見和免疫相關(guān)的疾病。以驚人的速度出現(xiàn)的阿爾茨海默氏癥(AD)肯定與衰老有關(guān)，除了早發(fā)性先天性阿爾茨海默氏癥可以在任何時(shí)候發(fā)生。
通常這種疾病在65歲后被診斷出來(lái)并且正在成為世界范圍內(nèi)的一個(gè)真正的問(wèn)題，因?yàn)樵?006年，有2660萬(wàn)患者，預(yù)計(jì)到2050年全球?qū)⒂?500萬(wàn)人受到影響[40]。除了先天性形式外，阿爾茨海默氏癥的原因尚不清楚。已經(jīng)提出了幾種假設(shè)來(lái)解釋這種疾病。其中，淀粉樣蛋白假說(shuō)假定淀粉樣β（Aβ）積聚，在腦中形成斑塊，是阿爾茨海默氏癥的致病因子[41]。
這得到了幾個(gè)事實(shí)的支持：
唐氏綜合癥患者需要額外的21號(hào)染色體，攜帶Aβ相關(guān)基因APP，并在40歲前發(fā)展為阿爾茨海默氏癥 [42]。
最后，載脂蛋、白E 4基因（APOE4）是已知的阿爾茨海默氏癥相關(guān)標(biāo)記，因?yàn)锳POE基因中的不同基型導(dǎo)致Aβ在腦中的不同積累[43]。
非斑塊Aβ寡聚體也可能非常重要，因?yàn)樗鼈兛梢越Y(jié)合神經(jīng)元表面受體和破壞突觸[44]。
此外，這些受體中的一種可能是朊病毒，導(dǎo)致Creutzfeldt-Jakob病[45]。
2009年，該理論被修改，表明Aβ的鄰居，而不一定是蛋白質(zhì)本身，可能是Aβ的主要致病因子。這種N-APP病相同酶的片段。 N-APP通過(guò)與稱為DR6（死亡受體6）的神經(jīng)元受體結(jié)合來(lái)觸發(fā)自毀途徑[46]。 DR6在受AD影響最大的大腦部分高度表達(dá)。 N-APP / DR6途徑可能在衰老的大腦中被劫持而導(dǎo)致?lián)p傷。在這個(gè)模型中，Aβ只扮演副作用。另一個(gè)假設(shè)是Tau假設(shè)[47]。 Tau蛋白是穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)元中豐富的微管的因子。已經(jīng)表明，過(guò)度磷酸化的tau蛋白可以聚集在一起并形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，通過(guò)分解微管并導(dǎo)致細(xì)胞死亡來(lái)破壞神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)[48-50]。
有幾種癌癥與衰老有關(guān)，因此，我們將在這里討論經(jīng)常發(fā)生的癌癥是大多數(shù)老年人。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NIC）的數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)65年的研究，癌癥病例數(shù)比以前增加了10倍，并且在40歲之后發(fā)生癌癥的可能性增加[51]。
老年人中最常見的癌癥是前列腺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，膀胱癌，胃癌，肺癌和直腸癌。
它主要發(fā)生在老年人身上的原因尚不清楚，但可以提供一些解釋。
首先，一些癌癥發(fā)展緩慢是由于它們內(nèi)在的攻擊潛能，或者是由于免疫系統(tǒng)的控制。由于某些原因，免疫系統(tǒng)在經(jīng)過(guò)多年或數(shù)十年的持續(xù)免疫監(jiān)測(cè)后會(huì)出現(xiàn)缺陷。
其次，隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)開始減弱，降低了我們抵御癌癥的天然屏障[52]。
第三，從邏輯上講，較長(zhǎng)的壽命與暴露于致癌物質(zhì)(如污染、吸煙、化學(xué)品或紫外線)的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。最后，參與細(xì)胞解毒的機(jī)制在衰老的細(xì)胞中受損，這些細(xì)胞表現(xiàn)出它們的能力來(lái)阻止(抗氧化水平)和修復(fù)DNA損傷或蛋白質(zhì)修飾(例如。最終導(dǎo)致功能缺陷的細(xì)胞死亡或細(xì)胞轉(zhuǎn)化[53,54]。
骨骼和關(guān)節(jié)相關(guān)疾病降低了老年人的生活質(zhì)量，使他們這些疾病更加重要。
最痛苦的與年齡有關(guān)的疾病
1、關(guān)節(jié)炎
這是一個(gè)涵蓋100多種疾病的通用術(shù)語(yǔ)。最常見的關(guān)節(jié)炎形式是骨關(guān)節(jié)炎(或退行性關(guān)節(jié)炎)，占美國(guó)病例的70%患骨關(guān)節(jié)炎。它包括關(guān)節(jié)軟骨的丟失，導(dǎo)致骨間摩擦增加，導(dǎo)致疼痛和漸進(jìn)性殘疾[55]。
該區(qū)域的炎癥經(jīng)常被注意到，而骨骺的損傷迫使補(bǔ)償性骨生長(zhǎng)，從而阻止自然運(yùn)動(dòng)。這是有關(guān)系的，但不是由衰老引起的。最令人擔(dān)心的身體部位是手和膝蓋。骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡有關(guān)的病癥，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。在疾病期間，骨密度降低，內(nèi)部結(jié)構(gòu)受損，使骨骼更加脆弱。1型骨質(zhì)疏松女性絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，而2型骨質(zhì)疏松癥在75歲(女性為2:1)后男女均有發(fā)生。這種疾病的主要問(wèn)題是跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加，再加上骨折會(huì)使老年人嚴(yán)重殘疾。骨質(zhì)疏松癥最常見的骨折是髖關(guān)節(jié)骨折，往往導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)置換。
2、心血管疾病
如動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓，也與年齡有關(guān)，在55歲以后，中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)每10年就會(huì)翻一番。部分原因可能是血管壁失去了部分彈性，對(duì)血壓的控制起著重要作用。
此外，膽固醇水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，它的積累會(huì)阻礙血液在冠狀動(dòng)脈等小動(dòng)脈中的流動(dòng)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種更為復(fù)雜的疾病，因?yàn)樗婕懊庖叱煞諿59]。它是一種脂質(zhì)在血管壁的堆積，通常靠近血流中有湍流的區(qū)域。由于單核細(xì)胞在“泡沫細(xì)胞”中積累和轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致斑塊(或動(dòng)脈粥樣硬化)越來(lái)越厚，從而引發(fā)炎癥。這種復(fù)合物的破壞可能導(dǎo)致血液中產(chǎn)生血栓的分子釋放，從而導(dǎo)致凝血。它通常是無(wú)癥狀的，但往往與心臟病發(fā)作或猝死有關(guān)。
3、青光眼
由壓力增加引起的，導(dǎo)致視神經(jīng)受壓并破壞視網(wǎng)膜細(xì)胞，如果不治療，可導(dǎo)致失明。在50歲及以下的人群中，每200人中就有1人患病，80歲以上的人群中，每10人中就有1人患病。它是僅次于白內(nèi)障的全球第二大致盲原因。
4、白內(nèi)障
白內(nèi)障是在晶狀體或晶狀體囊中形成的一種渾濁物，會(huì)導(dǎo)致完全失明。老年性白內(nèi)障發(fā)生在老年人身上，開始時(shí)晶狀體混濁，然后腫脹，最后萎縮，完全失去透明度。此外，隨著時(shí)間的推移，白內(nèi)障皮質(zhì)液化形成乳白色液體，如果晶狀體囊泄漏，可引起嚴(yán)重炎癥[61]。年齡是老年性白內(nèi)障的重要危險(xiǎn)因素，常表現(xiàn)為老年性黃斑變性，表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜受損，導(dǎo)致(中央)視力逐漸喪失。大約有10%的66-74人會(huì)患上AMD。在75-85歲的老年人中患病率增加到30%[62]。
6.與年紀(jì)相關(guān)的NK細(xì)胞
在本文描述的年齡相關(guān)性疾病樣本中，NK細(xì)胞發(fā)揮一定作用，但其在相應(yīng)疾病中的意義存在差異。在阿爾茨海默病中，NK細(xì)胞IL-2介導(dǎo)的細(xì)胞毒性活性升高，與認(rèn)知狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)[63]。
同一團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究顯示,這可能是由于放松管制的蛋白激酶C(PKC),監(jiān)管在NK胞外分泌酶發(fā)揮作用和細(xì)胞毒性反應(yīng)后感應(yīng)IL- 2和IFN-β[64]。相比細(xì)胞毒性刺激- 2后增加了102%和132%，阿爾茨海默病患者IFN-γ后控制(健康老年人和年輕人)。IL- 2和IFN-γ刺激后,胞質(zhì)降低生理觀察PKC濃度在控制而不是廣告的病人,和皮質(zhì)醇(免疫抑制劑)沒(méi)有減少PKCaactivation廣告組。
最后,被證明IL- 2誘導(dǎo)釋放IFN-γ和AD患者TNF-α控制(健康老人)相比,這里也釋放負(fù)相關(guān),認(rèn)知狀態(tài)[65]。
綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性和整體功能在阿爾茨海默病期間觀察到的與神經(jīng)退行性變相關(guān)的神經(jīng)炎癥中起著積極的作用。甚至有人建議使用NK活性作為阿爾茨海默病進(jìn)展的生物標(biāo)志物[66]。
與年齡有關(guān)的癌癥和NK細(xì)胞功能
1、前列腺癌
細(xì)胞可以分泌可溶性的NKG2D，通過(guò)與真實(shí)的NKG2D競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合在受體位點(diǎn)上，通過(guò)抑制MHC-I表達(dá)[10]，在80%的NK細(xì)胞上表達(dá)NKG2D，從而逃避CD8識(shí)別，從而誘導(dǎo)假NK反應(yīng)。這個(gè)事實(shí)說(shuō)明了癌癥是如何從一個(gè)重要的群體——NK細(xì)胞中進(jìn)化出來(lái)的。
2、胰腺癌
主要的問(wèn)題是腫瘤被纖維化的屏障所包圍，很少有細(xì)胞能夠到達(dá)核心。在這些腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞中，僅觀察到少量NK細(xì)胞[67]。但用自體NK細(xì)胞局部治療本病可能與支持治療有關(guān)，因?yàn)榈蛲龅囊认倌[瘤細(xì)胞是NK和T細(xì)胞很好的激活劑[68]。此外，腫瘤來(lái)源RNA脈沖樹突狀細(xì)胞刺激NK細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)胰腺癌細(xì)胞的耐藥[69]。
3、結(jié)腸癌
NK細(xì)胞活性降低與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移有關(guān)，NK反應(yīng)正常的患者未發(fā)生轉(zhuǎn)移，而NK反應(yīng)低的患者復(fù)發(fā)[70]。NK活性可作為結(jié)直腸進(jìn)展的標(biāo)志，并有助于識(shí)別轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。
4、結(jié)直腸癌
盡管趨化因子和細(xì)胞因子水平較高，但腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞非常少見[71]。腫瘤的逃逸機(jī)制尚未被闡明，但它也促進(jìn)了NK細(xì)胞的重要作用，似乎在疾病的早期就存在。
此外，結(jié)直腸癌組織中NK細(xì)胞的存在與患者的年齡呈負(fù)相關(guān)，這可能與粘附分子表達(dá)的年齡有關(guān)[72]。激活受體NCR和DNAM-1的表達(dá)下降不僅見于健康個(gè)體>65，也見于年輕的急性髓系白血病患者[31,73]。這是由于CD122和CD155 (DNAM-1配體)在白血病細(xì)胞[34]中的表達(dá)增加所致。考慮到DNAM-1在NK識(shí)別/殺傷癌細(xì)胞中的相關(guān)性，其在AML患者NK細(xì)胞上表達(dá)的減少可能是腫瘤逃逸的另一種機(jī)制。
5、胃癌
NK細(xì)胞的活性與腫瘤大小、淋巴和血管受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)相關(guān)。NK組(~95%)5年生存率高于NK組(72%)[74,75]。此外，NK活性可能是腫瘤體積、播散和預(yù)后的良好標(biāo)志。
6、肺癌
一項(xiàng)研究表明，腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞主要是CD56bright，能夠分泌細(xì)胞因子，但不能殺傷腫瘤細(xì)胞[76]。腫瘤細(xì)胞CD56bright和CD16-高富集，但細(xì)胞毒性低于外周血NK細(xì)胞。它們也存在于腫瘤間質(zhì)，不直接與腫瘤細(xì)胞接觸。瘤內(nèi)NK細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的表型改變，如NK細(xì)胞受體表達(dá)減少。這些缺陷導(dǎo)致受損脫粒和細(xì)胞因子的分泌,像IFN-γ。腫瘤表達(dá)激活和抑制NK細(xì)胞配體，似乎是腫瘤的NK逃逸機(jī)制，正因?yàn)槿绱耍琋K細(xì)胞與患者的臨床療效無(wú)關(guān)[77]。
7、骨關(guān)節(jié)炎和假體周圍炎癥
在骨關(guān)節(jié)炎和假體周圍炎癥中，移除滑膜組織并進(jìn)行研究以分析其免疫細(xì)胞組成[78]。已經(jīng)表明，主要的浸潤(rùn)細(xì)胞是NK細(xì)胞，并且滑液中富含NK引誘劑，如CCL-4，CCL-5，CXCL-9，CXCL-10和凱莫瑞。這些NK細(xì)胞表達(dá)受體與獨(dú)有的CD56bright表型一致。它們還產(chǎn)生較少的外周NK細(xì)胞的IFN-γ，其不會(huì)阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展，因?yàn)镮FN-γ可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化并因此誘導(dǎo)骨修復(fù)。這在骨質(zhì)疏松癥中也具有重要意義，因?yàn)槔夏耆司哂休^少的分泌IFN-γ的NK細(xì)胞，但到目前為止尚未對(duì)此進(jìn)行研究。
8、冠心病
NK細(xì)胞也與冠心病（CHD）有關(guān)[79]。與年齡匹配的對(duì)照相比，CHD患者具有較低的NK細(xì)胞毒活性，較少的CD56dim細(xì)胞，較少的CD56bright調(diào)節(jié)細(xì)胞和較少的IFN-γ分泌NK細(xì)胞。在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（PAH）中，還發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞損傷[80]。他們發(fā)現(xiàn)PAH患者的NK細(xì)胞表型被修改。他們表現(xiàn)出活化受體NKp46和KIRs水平降低，細(xì)胞因子MIP-1β分泌減少，以及與KIR3DL1表達(dá)降低相關(guān)的細(xì)胞溶解功能顯著受損。這些NK細(xì)胞對(duì)TGF-β反應(yīng)更強(qiáng)，已知可降低KIR表達(dá)。最近的假設(shè)表明先天免疫，TLR和心血管疾病之間的聯(lián)系[81]。在心臟損傷期間，一些TLR配體可以通過(guò)TLR-2激活先天免疫細(xì)胞，如NK細(xì)胞，從而產(chǎn)生潛在的臨界炎癥。
如所討論的，腫瘤中的NK細(xì)胞分布相當(dāng)?shù)停砻鞣乐蛊淠技臋C(jī)制或這些細(xì)胞與其它細(xì)胞相比不是最好的化學(xué)治療細(xì)胞的可能性，至少對(duì)于某些組織而言。在像eye.com這樣的網(wǎng)站上，報(bào)道很少，但現(xiàn)有的報(bào)道也表明NK細(xì)胞存在不足[82]。這項(xiàng)罕見的研究還發(fā)現(xiàn)大量的IgG，IgA和IgE以及結(jié)締組織基質(zhì)和AMD患者新血管壁內(nèi)的Clq，C3c和C3d補(bǔ)體成分。
對(duì)于癌癥和與年齡相關(guān)的黃斑變性的常見治療是光動(dòng)力療法。
如顯示光動(dòng)力療法與其他促凋亡治療如FasL和TRAIL之間的協(xié)同作用的研究[83]，可以類似地治療其他癌癥。 AMD可以細(xì)分為濕性或干性AMD。濕性AMD指的是脈絡(luò)膜新血管形成的后果。與使用KO小鼠（NK T細(xì)胞缺陷和Ja18缺陷）的玻璃體液實(shí)驗(yàn)中與先天免疫相關(guān)的細(xì)胞因子水平增加一起顯示實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成相關(guān)疾病的效果顯著降低[84]。
體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NK細(xì)胞可以在與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的共培養(yǎng)中產(chǎn)生VEGF [85]。這表明NK樣家族可能參與了這種疾病。 HLA-Cw * 0701等位基因與抑制性KIR AA單倍型組合與AMD顯著相關(guān)（P-0.006，OR = 4.35），這部分證實(shí)了這一點(diǎn)。這種基因型組合表明NK細(xì)胞確實(shí)參與了AMD的發(fā)病機(jī)制[86]。
7.結(jié)論
NK細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儗?duì)攻擊者提供快速和強(qiáng)烈的反應(yīng)。 NK細(xì)胞表型與其功能之間的確切聯(lián)系仍然知之甚少，應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行以便更好地了解疾病，尤其是老年人，因?yàn)檫@些人群表現(xiàn)出緩慢但持續(xù)的免疫侵蝕。
NK細(xì)胞的免疫衰老越來(lái)越被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的病理和低反應(yīng)性的主要參與者。雖然NK細(xì)胞的作用在某些病理學(xué)（癌癥）中已明確確立，但它們?cè)谄渌缱陨砻庖呒膊』蚵詡魅静〉拿庖弑O(jiān)視中的作用尚不確定。
作為先天細(xì)胞，NK還通過(guò)使宿主具有合理的免疫監(jiān)視和由CD8 + T細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞毒活性而參與具有適應(yīng)性免疫的相互作用。
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1、細(xì)胞衰老
衰老，在整個(gè)生物體范圍內(nèi)，是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，涉及許多不同的機(jī)制。研究正常的衰老過(guò)程也很復(fù)雜，因?yàn)槲覀冮L(zhǎng)期被病原體包圍，生活習(xí)慣不同，承受的壓力不同，這些都會(huì)影響衰老過(guò)程。
Hay?ick 和 Moorhead博士[1] 研究衰老生物學(xué)始于1961年。當(dāng)時(shí)，細(xì)胞被認(rèn)為是體外不朽的，死亡的發(fā)生是由于非最佳條件。他打破了這一教條，聲稱細(xì)胞在進(jìn)入復(fù)制衰老狀態(tài)(細(xì)胞停止分裂)之前，會(huì)經(jīng)歷一定次數(shù)的分裂。1971年，Olovnikov發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象是由于每個(gè)分裂都發(fā)生了DNA縮短[2,3]。隨后，端粒在1978年首次在嗜熱四膜菌[4]中被研究，幾年后在人類[5]研究中發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度可能是衰老原因的第一個(gè)暗示，觀察發(fā)現(xiàn)每個(gè)組織[6]的端粒長(zhǎng)度不相同。
一年前，Greider和Blackburn博士發(fā)現(xiàn)了端粒酶[7]，海弗利克現(xiàn)象可以用端粒酶活性和端粒長(zhǎng)度可能是正常衰老[8]的主要作用因素來(lái)解釋。在這里，我們將重點(diǎn)關(guān)注人體的重要部分，免疫系統(tǒng)，特別是自然殺傷(NK)細(xì)胞亞群的衰老。
2. NK細(xì)胞生物學(xué)
NK細(xì)胞是非常重要的細(xì)胞毒性細(xì)胞群，其連接先天和細(xì)胞免疫。它們起源于常見的淋巴組細(xì)胞，如B細(xì)胞和T細(xì)胞，在進(jìn)入血液循環(huán)之前在淋巴組織（脾臟，骨髓，扁桃體）中成熟[9]。
與淋巴細(xì)胞的主要差異是它們?nèi)狈D3，BCR或TCR表達(dá)。它們可以定義為CD3-CD56 + CD16 +細(xì)胞。這些細(xì)胞在刺激后可以非常快地反應(yīng)，比T細(xì)胞更快，因?yàn)樗鼈兛梢灾苯託⑺廊狈HC- I類分子的“缺失自身”細(xì)胞，而不需要先前的致敏，抗體結(jié)合或肽呈遞[10]。
這些細(xì)胞在抗病毒和抗腫瘤反應(yīng)中非常重要。這種非常快速和有效的殺戮能力仍然受到嚴(yán)格監(jiān)管。 NK細(xì)胞通過(guò)測(cè)量其表面抑制和激活受體所接收的信號(hào)之間的平衡來(lái)決定殺死，抑制作用占主導(dǎo)地位[11]。這些信號(hào)由2族受體，Ig樣和C型凝集素傳遞。在Ig樣抑制性受體中，有KIR（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體）識(shí)別HLA分子并發(fā)送強(qiáng)抑制信號(hào)[9]和LIR（白細(xì)胞抑制受體）也與I類HLA結(jié)合。
關(guān)于抑制性C型凝集素，Ly49和異二聚體CD94 / NKG2A-B，識(shí)別HLA-E分子[9]能夠阻止NK細(xì)胞殺死。活化受體也是這兩個(gè)家族的一部分。 NCR（天然細(xì)胞毒性受體）如CD16（FcγIIIA），允許抗體介導(dǎo)的毒性，或NKp46，NKp30和NKp44屬于Ig樣家族。CD94 / NKG2C-E（識(shí)別HLA-E）以及NKG2D（識(shí)別非經(jīng)典HLA）是激活C型凝集素受體。
它們?cè)谙忍煨院瓦m應(yīng)性免疫接口中的作用
一方面受到它們表達(dá)的CD56和CD16水平的影響[12-14]。 CD56dimCD16 +是終末分化的細(xì)胞毒性細(xì)胞，其作用更像先天免疫，盡管它們也是細(xì)胞因子產(chǎn)生者。
另一方面，CD56brightCD16-細(xì)胞的分化程度較低，細(xì)胞因子分泌細(xì)胞能夠維持先天性和適應(yīng)性免疫[15]。還有第三個(gè)NK細(xì)胞亞群，CD56-CD16 +，最初描述于HIV-1 +患者[16]，也描述于乙型肝炎和丙型肝炎[17]，具有較差的增殖和細(xì)胞毒性能力，細(xì)胞因子產(chǎn)生較少，以及高趨化因子產(chǎn)生[ 18。 CD56brightCD16-細(xì)胞被認(rèn)為是CD56dimCD16 +細(xì)胞的未成熟細(xì)胞前體[19,20]。然而，CD56-CD16 +細(xì)胞與其他NK細(xì)胞群之間的關(guān)系尚不清楚。
3. 衰老與免疫
免疫衰老被定義為通過(guò)衰老逐漸喪失免疫功能，并且涉及所有類型的免疫細(xì)胞。
造血干細(xì)胞（HSCs）由于端粒縮短和DNA代謝產(chǎn)生的自由基在其代謝過(guò)程中的積累而變得越來(lái)越不能更新血細(xì)胞群[21]。
巨噬細(xì)胞失去其殺菌能力，其數(shù)量減少[22]。
產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞數(shù)量減少并導(dǎo)致較小的免疫球蛋白多樣性和效率[23]。
樹突狀細(xì)胞抗原呈遞功能隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，引起細(xì)胞免疫的深刻變化[24]。
隨著越來(lái)越少的免疫細(xì)胞被創(chuàng)造，淋巴細(xì)胞的體內(nèi)平衡被修改，記憶群開始失去其功能，導(dǎo)致對(duì)病原體和癌癥的更大易感性[25]。
為了估計(jì)免疫衰老，將T細(xì)胞活性用作生物標(biāo)志物，因?yàn)閹缀跛械墓δ芏纪ㄟ^(guò)衰老進(jìn)行修飾。它們產(chǎn)生較少的細(xì)胞因子[26]，譜系多樣性降低[27]，穩(wěn)態(tài)被修飾[26]，它們的增殖受損[26]，它們的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力被解除調(diào)節(jié)[28]，它們的細(xì)胞毒性較低[29]。
4.正常衰老的NK細(xì)胞
在衰老過(guò)程中，像淋巴細(xì)胞一樣，NK細(xì)胞的數(shù)量、功能和表型都被調(diào)節(jié)和修飾。幾項(xiàng)研究表明,在老年人中NK細(xì)胞亞群的數(shù)量和重新分布增加，CD56明顯群體減少，更不成熟，CD56dim成熟細(xì)胞增加，,尤其是那些表達(dá)CD57高度分化,以及CD56?CD16 +細(xì)胞[34]。
雖然CD56bright細(xì)胞表型在健康衰老過(guò)程中沒(méi)有變化，但與年輕個(gè)體[30]相比，晚期分化的CD56dim人群HLA-DR和CD95 (Fas)表面表達(dá)水平較高，CD69 (c型凝集素和早期活化抗原)表達(dá)水平較低。
在健康老年人中檢測(cè)NK細(xì)胞細(xì)胞毒性時(shí)，發(fā)現(xiàn)對(duì)年齡[35]無(wú)影響，但血液中CD56dim人群的增加與整體細(xì)胞毒性的增加無(wú)相關(guān)性。
這假設(shè)NK細(xì)胞在單細(xì)胞水平上的細(xì)胞毒性活性受損，盡管未發(fā)現(xiàn)與靶點(diǎn)結(jié)合或穿孔蛋白含量[36]的缺失。這種內(nèi)在的細(xì)胞毒性降低的原因仍在研究中。
NK細(xì)胞最重要的細(xì)胞因子之一是IL-2，因?yàn)樗Y(jié)合適應(yīng)性免疫應(yīng)答和NK細(xì)胞。用細(xì)胞因子如IL-2，IL-12，IFN-γ和IFN-α處理NK細(xì)胞增加了它們的殺滅能力并使它們能夠殺死通常“NK抗性的細(xì)胞。
在健康的老年人中，如果細(xì)胞因子刺激沒(méi)有受到損害，殺死“NK抗性”細(xì)胞的能力261仍然下降[35] .IL-2也可以增殖，但是，在老年人中，反應(yīng)強(qiáng)度越小，從非常輕微的減少到幾乎沒(méi)有增殖[30]。 IL-2還修飾了老年人細(xì)胞因子分泌的NK譜，與年輕人相比，IL-2誘導(dǎo)的IFN-γ和TNY-α降低，而IL-1，IL 4，IL-6，IL.8， IL-10和TNF-α增加[37]。來(lái)自老年人的NK細(xì)胞在IL-2刺激時(shí)也產(chǎn)生較少的IFN-γ，而穿孔素和TNF-α未被修飾[36] .
Almeida-Oliveira等人最近做了一個(gè)關(guān)于NK標(biāo)志物在整個(gè)生命過(guò)程中從兒童到死亡的調(diào)節(jié)非常有趣的研究[38]。他們注意到CD56群體的擴(kuò)大和收縮（i） n和數(shù)量的CD56bright在老年人中增加細(xì)胞毒性細(xì)胞，同時(shí)減少細(xì)胞因子的NK CD56明顯量，如IFN-γ，TNF-α，GM-SCE或IL-10和IL-13。此外，活化的NK細(xì)胞分泌較少的IFN-γCD56bright細(xì)胞來(lái)自兒童和老年受試者表達(dá)更多的KIR受體，并且在他們的隊(duì)列中，大多數(shù)僅表達(dá)抑制性KIR或同時(shí)抑制和激活同時(shí)關(guān)于NCR，他們發(fā)現(xiàn)下降NKp30和NKp46在老年人中的表達(dá)已知NKP30參與與樹突細(xì)胞的串?dāng)_，導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性反應(yīng)之間的聯(lián)系[39]。
他們還發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)NK亞群中的老年人和僅兒童CD56dim細(xì)胞中CD94表達(dá)下降。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)NKG2D在兒童和老年人表達(dá)中都沒(méi)有下降。這可能是適應(yīng)缺乏的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一種形式，因?yàn)樵谒ダ线^(guò)程中它變得不那么有效，而在童年期間，它對(duì)于抗原應(yīng)答大多是天然的。
5.與 年紀(jì)相關(guān)的疾病
無(wú)數(shù)的疾病都與衰老有關(guān)，所以在本文中，我們將討論與NK細(xì)胞相關(guān)的最常見和免疫相關(guān)的疾病。以驚人的速度出現(xiàn)的阿爾茨海默氏癥(AD)肯定與衰老有關(guān)，除了早發(fā)性先天性阿爾茨海默氏癥可以在任何時(shí)候發(fā)生。
通常這種疾病在65歲后被診斷出來(lái)并且正在成為世界范圍內(nèi)的一個(gè)真正的問(wèn)題，因?yàn)樵?006年，有2660萬(wàn)患者，預(yù)計(jì)到2050年全球?qū)⒂?500萬(wàn)人受到影響[40]。除了先天性形式外，阿爾茨海默氏癥的原因尚不清楚。已經(jīng)提出了幾種假設(shè)來(lái)解釋這種疾病。其中，淀粉樣蛋白假說(shuō)假定淀粉樣β（Aβ）積聚，在腦中形成斑塊，是阿爾茨海默氏癥的致病因子[41]。
這得到了幾個(gè)事實(shí)的支持：
唐氏綜合癥患者需要額外的21號(hào)染色體，攜帶Aβ相關(guān)基因APP，并在40歲前發(fā)展為阿爾茨海默氏癥 [42]。
最后，載脂蛋、白E 4基因（APOE4）是已知的阿爾茨海默氏癥相關(guān)標(biāo)記，因?yàn)锳POE基因中的不同基型導(dǎo)致Aβ在腦中的不同積累[43]。
非斑塊Aβ寡聚體也可能非常重要，因?yàn)樗鼈兛梢越Y(jié)合神經(jīng)元表面受體和破壞突觸[44]。
此外，這些受體中的一種可能是朊病毒，導(dǎo)致Creutzfeldt-Jakob病[45]。
2009年，該理論被修改，表明Aβ的鄰居，而不一定是蛋白質(zhì)本身，可能是Aβ的主要致病因子。這種N-APP病相同酶的片段。 N-APP通過(guò)與稱為DR6（死亡受體6）的神經(jīng)元受體結(jié)合來(lái)觸發(fā)自毀途徑[46]。 DR6在受AD影響最大的大腦部分高度表達(dá)。 N-APP / DR6途徑可能在衰老的大腦中被劫持而導(dǎo)致?lián)p傷。在這個(gè)模型中，Aβ只扮演副作用。另一個(gè)假設(shè)是Tau假設(shè)[47]。 Tau蛋白是穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)元中豐富的微管的因子。已經(jīng)表明，過(guò)度磷酸化的tau蛋白可以聚集在一起并形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，通過(guò)分解微管并導(dǎo)致細(xì)胞死亡來(lái)破壞神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)[48-50]。
有幾種癌癥與衰老有關(guān)，因此，我們將在這里討論經(jīng)常發(fā)生的癌癥是大多數(shù)老年人。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NIC）的數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)65年的研究，癌癥病例數(shù)比以前增加了10倍，并且在40歲之后發(fā)生癌癥的可能性增加[51]。
老年人中最常見的癌癥是前列腺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，膀胱癌，胃癌，肺癌和直腸癌。
它主要發(fā)生在老年人身上的原因尚不清楚，但可以提供一些解釋。
首先，一些癌癥發(fā)展緩慢是由于它們內(nèi)在的攻擊潛能，或者是由于免疫系統(tǒng)的控制。由于某些原因，免疫系統(tǒng)在經(jīng)過(guò)多年或數(shù)十年的持續(xù)免疫監(jiān)測(cè)后會(huì)出現(xiàn)缺陷。
其次，隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)開始減弱，降低了我們抵御癌癥的天然屏障[52]。
第三，從邏輯上講，較長(zhǎng)的壽命與暴露于致癌物質(zhì)(如污染、吸煙、化學(xué)品或紫外線)的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。最后，參與細(xì)胞解毒的機(jī)制在衰老的細(xì)胞中受損，這些細(xì)胞表現(xiàn)出它們的能力來(lái)阻止(抗氧化水平)和修復(fù)DNA損傷或蛋白質(zhì)修飾(例如。最終導(dǎo)致功能缺陷的細(xì)胞死亡或細(xì)胞轉(zhuǎn)化[53,54]。
骨骼和關(guān)節(jié)相關(guān)疾病降低了老年人的生活質(zhì)量，使他們這些疾病更加重要。
最痛苦的與年齡有關(guān)的疾病
1、關(guān)節(jié)炎
這是一個(gè)涵蓋100多種疾病的通用術(shù)語(yǔ)。最常見的關(guān)節(jié)炎形式是骨關(guān)節(jié)炎(或退行性關(guān)節(jié)炎)，占美國(guó)病例的70%患骨關(guān)節(jié)炎。它包括關(guān)節(jié)軟骨的丟失，導(dǎo)致骨間摩擦增加，導(dǎo)致疼痛和漸進(jìn)性殘疾[55]。
該區(qū)域的炎癥經(jīng)常被注意到，而骨骺的損傷迫使補(bǔ)償性骨生長(zhǎng)，從而阻止自然運(yùn)動(dòng)。這是有關(guān)系的，但不是由衰老引起的。最令人擔(dān)心的身體部位是手和膝蓋。骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡有關(guān)的病癥，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。在疾病期間，骨密度降低，內(nèi)部結(jié)構(gòu)受損，使骨骼更加脆弱。1型骨質(zhì)疏松女性絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，而2型骨質(zhì)疏松癥在75歲(女性為2:1)后男女均有發(fā)生。這種疾病的主要問(wèn)題是跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加，再加上骨折會(huì)使老年人嚴(yán)重殘疾。骨質(zhì)疏松癥最常見的骨折是髖關(guān)節(jié)骨折，往往導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)置換。
2、心血管疾病
如動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓，也與年齡有關(guān)，在55歲以后，中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)每10年就會(huì)翻一番。部分原因可能是血管壁失去了部分彈性，對(duì)血壓的控制起著重要作用。
此外，膽固醇水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，它的積累會(huì)阻礙血液在冠狀動(dòng)脈等小動(dòng)脈中的流動(dòng)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種更為復(fù)雜的疾病，因?yàn)樗婕懊庖叱煞諿59]。它是一種脂質(zhì)在血管壁的堆積，通常靠近血流中有湍流的區(qū)域。由于單核細(xì)胞在“泡沫細(xì)胞”中積累和轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致斑塊(或動(dòng)脈粥樣硬化)越來(lái)越厚，從而引發(fā)炎癥。這種復(fù)合物的破壞可能導(dǎo)致血液中產(chǎn)生血栓的分子釋放，從而導(dǎo)致凝血。它通常是無(wú)癥狀的，但往往與心臟病發(fā)作或猝死有關(guān)。
3、青光眼
由壓力增加引起的，導(dǎo)致視神經(jīng)受壓并破壞視網(wǎng)膜細(xì)胞，如果不治療，可導(dǎo)致失明。在50歲及以下的人群中，每200人中就有1人患病，80歲以上的人群中，每10人中就有1人患病。它是僅次于白內(nèi)障的全球第二大致盲原因。
4、白內(nèi)障
白內(nèi)障是在晶狀體或晶狀體囊中形成的一種渾濁物，會(huì)導(dǎo)致完全失明。老年性白內(nèi)障發(fā)生在老年人身上，開始時(shí)晶狀體混濁，然后腫脹，最后萎縮，完全失去透明度。此外，隨著時(shí)間的推移，白內(nèi)障皮質(zhì)液化形成乳白色液體，如果晶狀體囊泄漏，可引起嚴(yán)重炎癥[61]。年齡是老年性白內(nèi)障的重要危險(xiǎn)因素，常表現(xiàn)為老年性黃斑變性，表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜受損，導(dǎo)致(中央)視力逐漸喪失。大約有10%的66-74人會(huì)患上AMD。在75-85歲的老年人中患病率增加到30%[62]。
6.與年紀(jì)相關(guān)的NK細(xì)胞
在本文描述的年齡相關(guān)性疾病樣本中，NK細(xì)胞發(fā)揮一定作用，但其在相應(yīng)疾病中的意義存在差異。在阿爾茨海默病中，NK細(xì)胞IL-2介導(dǎo)的細(xì)胞毒性活性升高，與認(rèn)知狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)[63]。
同一團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究顯示,這可能是由于放松管制的蛋白激酶C(PKC),監(jiān)管在NK胞外分泌酶發(fā)揮作用和細(xì)胞毒性反應(yīng)后感應(yīng)IL- 2和IFN-β[64]。相比細(xì)胞毒性刺激- 2后增加了102%和132%，阿爾茨海默病患者IFN-γ后控制(健康老年人和年輕人)。IL- 2和IFN-γ刺激后,胞質(zhì)降低生理觀察PKC濃度在控制而不是廣告的病人,和皮質(zhì)醇(免疫抑制劑)沒(méi)有減少PKCaactivation廣告組。
最后,被證明IL- 2誘導(dǎo)釋放IFN-γ和AD患者TNF-α控制(健康老人)相比,這里也釋放負(fù)相關(guān),認(rèn)知狀態(tài)[65]。
綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性和整體功能在阿爾茨海默病期間觀察到的與神經(jīng)退行性變相關(guān)的神經(jīng)炎癥中起著積極的作用。甚至有人建議使用NK活性作為阿爾茨海默病進(jìn)展的生物標(biāo)志物[66]。
與年齡有關(guān)的癌癥和NK細(xì)胞功能
1、前列腺癌
細(xì)胞可以分泌可溶性的NKG2D，通過(guò)與真實(shí)的NKG2D競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合在受體位點(diǎn)上，通過(guò)抑制MHC-I表達(dá)[10]，在80%的NK細(xì)胞上表達(dá)NKG2D，從而逃避CD8識(shí)別，從而誘導(dǎo)假NK反應(yīng)。這個(gè)事實(shí)說(shuō)明了癌癥是如何從一個(gè)重要的群體——NK細(xì)胞中進(jìn)化出來(lái)的。
2、胰腺癌
主要的問(wèn)題是腫瘤被纖維化的屏障所包圍，很少有細(xì)胞能夠到達(dá)核心。在這些腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞中，僅觀察到少量NK細(xì)胞[67]。但用自體NK細(xì)胞局部治療本病可能與支持治療有關(guān)，因?yàn)榈蛲龅囊认倌[瘤細(xì)胞是NK和T細(xì)胞很好的激活劑[68]。此外，腫瘤來(lái)源RNA脈沖樹突狀細(xì)胞刺激NK細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)胰腺癌細(xì)胞的耐藥[69]。
3、結(jié)腸癌
NK細(xì)胞活性降低與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移有關(guān)，NK反應(yīng)正常的患者未發(fā)生轉(zhuǎn)移，而NK反應(yīng)低的患者復(fù)發(fā)[70]。NK活性可作為結(jié)直腸進(jìn)展的標(biāo)志，并有助于識(shí)別轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。
4、結(jié)直腸癌
盡管趨化因子和細(xì)胞因子水平較高，但腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞非常少見[71]。腫瘤的逃逸機(jī)制尚未被闡明，但它也促進(jìn)了NK細(xì)胞的重要作用，似乎在疾病的早期就存在。
此外，結(jié)直腸癌組織中NK細(xì)胞的存在與患者的年齡呈負(fù)相關(guān)，這可能與粘附分子表達(dá)的年齡有關(guān)[72]。激活受體NCR和DNAM-1的表達(dá)下降不僅見于健康個(gè)體>65，也見于年輕的急性髓系白血病患者[31,73]。這是由于CD122和CD155 (DNAM-1配體)在白血病細(xì)胞[34]中的表達(dá)增加所致。考慮到DNAM-1在NK識(shí)別/殺傷癌細(xì)胞中的相關(guān)性，其在AML患者NK細(xì)胞上表達(dá)的減少可能是腫瘤逃逸的另一種機(jī)制。
5、胃癌
NK細(xì)胞的活性與腫瘤大小、淋巴和血管受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)相關(guān)。NK組(~95%)5年生存率高于NK組(72%)[74,75]。此外，NK活性可能是腫瘤體積、播散和預(yù)后的良好標(biāo)志。
6、肺癌
一項(xiàng)研究表明，腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞主要是CD56bright，能夠分泌細(xì)胞因子，但不能殺傷腫瘤細(xì)胞[76]。腫瘤細(xì)胞CD56bright和CD16-高富集，但細(xì)胞毒性低于外周血NK細(xì)胞。它們也存在于腫瘤間質(zhì)，不直接與腫瘤細(xì)胞接觸。瘤內(nèi)NK細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的表型改變，如NK細(xì)胞受體表達(dá)減少。這些缺陷導(dǎo)致受損脫粒和細(xì)胞因子的分泌,像IFN-γ。腫瘤表達(dá)激活和抑制NK細(xì)胞配體，似乎是腫瘤的NK逃逸機(jī)制，正因?yàn)槿绱耍琋K細(xì)胞與患者的臨床療效無(wú)關(guān)[77]。
7、骨關(guān)節(jié)炎和假體周圍炎癥
在骨關(guān)節(jié)炎和假體周圍炎癥中，移除滑膜組織并進(jìn)行研究以分析其免疫細(xì)胞組成[78]。已經(jīng)表明，主要的浸潤(rùn)細(xì)胞是NK細(xì)胞，并且滑液中富含NK引誘劑，如CCL-4，CCL-5，CXCL-9，CXCL-10和凱莫瑞。這些NK細(xì)胞表達(dá)受體與獨(dú)有的CD56bright表型一致。它們還產(chǎn)生較少的外周NK細(xì)胞的IFN-γ，其不會(huì)阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展，因?yàn)镮FN-γ可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化并因此誘導(dǎo)骨修復(fù)。這在骨質(zhì)疏松癥中也具有重要意義，因?yàn)槔夏耆司哂休^少的分泌IFN-γ的NK細(xì)胞，但到目前為止尚未對(duì)此進(jìn)行研究。
8、冠心病
NK細(xì)胞也與冠心病（CHD）有關(guān)[79]。與年齡匹配的對(duì)照相比，CHD患者具有較低的NK細(xì)胞毒活性，較少的CD56dim細(xì)胞，較少的CD56bright調(diào)節(jié)細(xì)胞和較少的IFN-γ分泌NK細(xì)胞。在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（PAH）中，還發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞損傷[80]。他們發(fā)現(xiàn)PAH患者的NK細(xì)胞表型被修改。他們表現(xiàn)出活化受體NKp46和KIRs水平降低，細(xì)胞因子MIP-1β分泌減少，以及與KIR3DL1表達(dá)降低相關(guān)的細(xì)胞溶解功能顯著受損。這些NK細(xì)胞對(duì)TGF-β反應(yīng)更強(qiáng)，已知可降低KIR表達(dá)。最近的假設(shè)表明先天免疫，TLR和心血管疾病之間的聯(lián)系[81]。在心臟損傷期間，一些TLR配體可以通過(guò)TLR-2激活先天免疫細(xì)胞，如NK細(xì)胞，從而產(chǎn)生潛在的臨界炎癥。
如所討論的，腫瘤中的NK細(xì)胞分布相當(dāng)?shù)停砻鞣乐蛊淠技臋C(jī)制或這些細(xì)胞與其它細(xì)胞相比不是最好的化學(xué)治療細(xì)胞的可能性，至少對(duì)于某些組織而言。在像eye.com這樣的網(wǎng)站上，報(bào)道很少，但現(xiàn)有的報(bào)道也表明NK細(xì)胞存在不足[82]。這項(xiàng)罕見的研究還發(fā)現(xiàn)大量的IgG，IgA和IgE以及結(jié)締組織基質(zhì)和AMD患者新血管壁內(nèi)的Clq，C3c和C3d補(bǔ)體成分。
對(duì)于癌癥和與年齡相關(guān)的黃斑變性的常見治療是光動(dòng)力療法。
如顯示光動(dòng)力療法與其他促凋亡治療如FasL和TRAIL之間的協(xié)同作用的研究[83]，可以類似地治療其他癌癥。 AMD可以細(xì)分為濕性或干性AMD。濕性AMD指的是脈絡(luò)膜新血管形成的后果。與使用KO小鼠（NK T細(xì)胞缺陷和Ja18缺陷）的玻璃體液實(shí)驗(yàn)中與先天免疫相關(guān)的細(xì)胞因子水平增加一起顯示實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成相關(guān)疾病的效果顯著降低[84]。
體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NK細(xì)胞可以在與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的共培養(yǎng)中產(chǎn)生VEGF [85]。這表明NK樣家族可能參與了這種疾病。 HLA-Cw * 0701等位基因與抑制性KIR AA單倍型組合與AMD顯著相關(guān)（P-0.006，OR = 4.35），這部分證實(shí)了這一點(diǎn)。這種基因型組合表明NK細(xì)胞確實(shí)參與了AMD的發(fā)病機(jī)制[86]。
7.結(jié)論
NK細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儗?duì)攻擊者提供快速和強(qiáng)烈的反應(yīng)。 NK細(xì)胞表型與其功能之間的確切聯(lián)系仍然知之甚少，應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行以便更好地了解疾病，尤其是老年人，因?yàn)檫@些人群表現(xiàn)出緩慢但持續(xù)的免疫侵蝕。
NK細(xì)胞的免疫衰老越來(lái)越被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的病理和低反應(yīng)性的主要參與者。雖然NK細(xì)胞的作用在某些病理學(xué)（癌癥）中已明確確立，但它們?cè)谄渌缱陨砻庖呒膊』蚵詡魅静〉拿庖弑O(jiān)視中的作用尚不確定。
作為先天細(xì)胞，NK還通過(guò)使宿主具有合理的免疫監(jiān)視和由CD8 + T細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞毒活性而參與具有適應(yīng)性免疫的相互作用。
因此，自然地，即隨著衰老或在疾病期間改變NK細(xì)胞功能將不可逆地影響免疫。當(dāng)兩種因素都存在時(shí)（衰老和疾病），患者可能更有風(fēng)險(xiǎn)。在將NK細(xì)胞用作某些病理學(xué)的生物標(biāo)志物之前，正如其他人所建議的那樣，首先應(yīng)該確定NK細(xì)胞衰老，因?yàn)樵诶夏耆巳褐锌梢钥吹絅K所涉及的許多疾病。
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