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MSC治療肺纖維化的原理和臨床應用
2023-04-20 09:12:51 來源：網絡
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性、進行性、纖維化間質性肺炎，難以診斷，常常從癥狀發作到準確診斷之間具有時間差異，對IPF的治療造成了難度。
患者剛剛病癥發作時，組織學和胸部高分辨率CT檢驗結果和普通型間質性肺炎特征類似，往往被診斷為普通肺炎；但大多數患者病癥的肺功能呈現緩慢、逐步、可預見地下降趨勢，病人在活動時呼吸困難，并且逐漸加重，常伴有干咳。
特發性肺纖維化的發病原因尚不明確，患者的自然史差異很大，但肺功能快速下降會降低生活質量，如果不進行干預，最終導致死亡。
目前IPF診斷后平均生存期2.8年，5年生存期甚至低于部分腫瘤如肺癌和胰腺癌患者，僅有30%。所以特發性肺纖維化是一種類腫瘤疾病，被稱為“不是癌癥的癌癥”。
IPF是一種破壞性的間質性肺病（ILD），其特征是肺間質瘢痕化，最終導致實質破壞和正常功能喪失。它主要影響的是60-75歲的男性，患病率為每10萬人口13-20人。
呼吸困難是肺纖維化最常見的癥狀。當肺纖維化進展時，在靜息時也會發生呼吸困難，嚴重的肺纖維化患者可出現進行性呼吸困難。其他癥狀有干咳，乏力，部分患者有杵狀指和發紺。
肺組織纖維化的嚴重后果，導致正常肺組織結構改變，功能喪失。當大量沒有氣體交換功能的纖維化組織代替肺泡，則導致氧不能進入血液。因為不能進入血液，患者就會出現呼吸不暢，缺氧，酸中毒，喪失勞動力，嚴重者最后甚至死亡。
特發性肺纖維化目前的治療方法主要有氧氣療法、肺部康復訓練、肺移植、和藥物治療等。
其中相對有效的是肺移植和藥物治療，但肺移植受限于肺源和手術條件及治療費用，而藥物治療療效目前比較有限且存在較多的不良反應。
目前市場上針對性治療特發性肺纖維化藥物有兩款，分別是吡非尼酮和尼達尼布。
這兩種藥物都得到了臨床試驗的批準，顯示用力肺活量（FVC）下降率的改善。FVC在6個月內的下降是IPF疾病進展的最有力指標。但它們也存在較嚴重的不良反應，特別在胃腸道方面，有20%以上使用者因此而停藥。
所以，特發性肺纖維化仍是一個巨大且急需被滿足的臨床需求。
間充質干細胞（Mesenchymal stem cell，MSC）是干細胞家族的重要成員，來源于早期的中胚層和外胚層，最初在骨髓中發現，具有多向分化潛能、造血支持和促進干細胞植入、免疫調控和自我復制等特點。主要治療原理如下：
抗氧化機制：間充質干細胞具有一定的抗氧化和清除氧自由基的作用，有助于肺纖維化的減輕。
細胞融合、細胞間相互作用、分化、促進血管新生：這些機制或單獨或相互作用，都將發揮抗纖維化作用。
抗炎和免疫調節機制：間充質干細胞通過分泌抗炎因子和抗菌多肽或者抑制促炎信號通路、上調炎癥信號通路和細菌的吞噬作用等發揮抗炎的免疫調節作用，減輕肺纖維化。
旁分泌機制：間充質干細胞分泌諸多因子，包括肝細胞生長因子、血管生成素-1、血管內皮細胞生長因子、某些趨化因子、炎癥因子和調節肽等，直接或間接減輕肺內炎癥反應和肺纖維化。
2020年5月，意大利布雷西亞研究中心（CREM）的科研團隊在《干細胞轉化醫學雜志》發布了一項研究。首次向人們展示了從人胎盤羊膜收集的間充質干細胞可以減緩肺纖維化的進展。這項研究有望為這種致命疾病帶來新的治療方法。
2019年，《干細胞轉化醫學雜志》雜志報道了人體內高劑量干細胞治療特發性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結果。20名受試者被隨機分為兩組，分別為間充質干細胞治療組和安慰劑組。肺功能指標的分析顯示，間充質干細胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發展，安全性評估未發現治療相關的顯著不良反應事件，證明了干細胞治療的有效性和安全性。
2018年，第三軍醫大學西南醫院報道了利用間充質干細胞（UC-MSC）治療放射性肺纖維化的觀察結果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質干細胞。
8位患者均能夠耐受間充質干細胞治療，隨訪觀察無嚴重不良反應發生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉，CT肺密度下降，說明間充質干細胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。
2017年，著名期刊《Chest》在線發表了一項關于同種異體人間充質干細胞治療特發性肺纖維化I期安全性臨床試驗。9例輕度至中度特發性肺纖維化患者分成三組，靜脈輸注不同濃度的間充質干細胞。60周后的評估結果表明未發生嚴重不良事件，證明了間充質干細胞輸注治療輕、中度特發性肺纖維化的安全性。
患者剛剛病癥發作時，組織學和胸部高分辨率CT檢驗結果和普通型間質性肺炎特征類似，往往被診斷為普通肺炎；但大多數患者病癥的肺功能呈現緩慢、逐步、可預見地下降趨勢，病人在活動時呼吸困難，并且逐漸加重，常伴有干咳。
特發性肺纖維化的發病原因尚不明確，患者的自然史差異很大，但肺功能快速下降會降低生活質量，如果不進行干預，最終導致死亡。
目前IPF診斷后平均生存期2.8年，5年生存期甚至低于部分腫瘤如肺癌和胰腺癌患者，僅有30%。所以特發性肺纖維化是一種類腫瘤疾病，被稱為“不是癌癥的癌癥”。
IPF是一種破壞性的間質性肺病（ILD），其特征是肺間質瘢痕化，最終導致實質破壞和正常功能喪失。它主要影響的是60-75歲的男性，患病率為每10萬人口13-20人。
呼吸困難是肺纖維化最常見的癥狀。當肺纖維化進展時，在靜息時也會發生呼吸困難，嚴重的肺纖維化患者可出現進行性呼吸困難。其他癥狀有干咳，乏力，部分患者有杵狀指和發紺。
肺組織纖維化的嚴重后果，導致正常肺組織結構改變，功能喪失。當大量沒有氣體交換功能的纖維化組織代替肺泡，則導致氧不能進入血液。因為不能進入血液，患者就會出現呼吸不暢，缺氧，酸中毒，喪失勞動力，嚴重者最后甚至死亡。
特發性肺纖維化的傳統治療方式
特發性肺纖維化目前的治療方法主要有氧氣療法、肺部康復訓練、肺移植、和藥物治療等。
其中相對有效的是肺移植和藥物治療，但肺移植受限于肺源和手術條件及治療費用，而藥物治療療效目前比較有限且存在較多的不良反應。
目前市場上針對性治療特發性肺纖維化藥物有兩款，分別是吡非尼酮和尼達尼布。
這兩種藥物都得到了臨床試驗的批準，顯示用力肺活量（FVC）下降率的改善。FVC在6個月內的下降是IPF疾病進展的最有力指標。但它們也存在較嚴重的不良反應，特別在胃腸道方面，有20%以上使用者因此而停藥。
所以，特發性肺纖維化仍是一個巨大且急需被滿足的臨床需求。
MSC治療特發性肺纖維化的原理
間充質干細胞（Mesenchymal stem cell，MSC）是干細胞家族的重要成員，來源于早期的中胚層和外胚層，最初在骨髓中發現，具有多向分化潛能、造血支持和促進干細胞植入、免疫調控和自我復制等特點。主要治療原理如下：
抗氧化機制：間充質干細胞具有一定的抗氧化和清除氧自由基的作用，有助于肺纖維化的減輕。
細胞融合、細胞間相互作用、分化、促進血管新生：這些機制或單獨或相互作用，都將發揮抗纖維化作用。
抗炎和免疫調節機制：間充質干細胞通過分泌抗炎因子和抗菌多肽或者抑制促炎信號通路、上調炎癥信號通路和細菌的吞噬作用等發揮抗炎的免疫調節作用，減輕肺纖維化。
旁分泌機制：間充質干細胞分泌諸多因子，包括肝細胞生長因子、血管生成素-1、血管內皮細胞生長因子、某些趨化因子、炎癥因子和調節肽等，直接或間接減輕肺內炎癥反應和肺纖維化。
干細胞在肺纖維化中的臨床應用
2020年5月，意大利布雷西亞研究中心（CREM）的科研團隊在《干細胞轉化醫學雜志》發布了一項研究。首次向人們展示了從人胎盤羊膜收集的間充質干細胞可以減緩肺纖維化的進展。這項研究有望為這種致命疾病帶來新的治療方法。
2019年，《干細胞轉化醫學雜志》雜志報道了人體內高劑量干細胞治療特發性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結果。20名受試者被隨機分為兩組，分別為間充質干細胞治療組和安慰劑組。肺功能指標的分析顯示，間充質干細胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發展，安全性評估未發現治療相關的顯著不良反應事件，證明了干細胞治療的有效性和安全性。
2018年，第三軍醫大學西南醫院報道了利用間充質干細胞（UC-MSC）治療放射性肺纖維化的觀察結果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質干細胞。
8位患者均能夠耐受間充質干細胞治療，隨訪觀察無嚴重不良反應發生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉，CT肺密度下降，說明間充質干細胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。
2017年，著名期刊《Chest》在線發表了一項關于同種異體人間充質干細胞治療特發性肺纖維化I期安全性臨床試驗。9例輕度至中度特發性肺纖維化患者分成三組，靜脈輸注不同濃度的間充質干細胞。60周后的評估結果表明未發生嚴重不良事件，證明了間充質干細胞輸注治療輕、中度特發性肺纖維化的安全性。
未來與展望
現有的臨床試驗結果展示了干細胞治療肺纖維化的安全性和初步有效性，隨著更多臨床試驗結果的輸出，干細胞將對人類肺纖維化治療與保護作出更大的貢獻。
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免責聲明：本文僅作知識交流與分享及科普目的，不涉及商業宣傳，不作為相關醫療指導或用藥建議。
文章來源：本文轉載自干細胞之父，文章僅用于信息交流，版權歸屬原作者所有。
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