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細胞療法再獲突破！有效清除術后殘留癌細胞、預防腫瘤復發
2023-06-09 09:25:59 來源：
隨著細胞工程技術的快速發展，CAR-T細胞免疫療法在臨床中除頑固腫瘤外均取得了持久的臨床功效，表現出巨大的治療潛力。盡管CAR-T細胞療法在血液瘤中已經多次取得較好療效，但其在實體瘤治療方面的臨床試驗結果仍然不夠理想。
就實體瘤治療而言，手術不徹底是治療失敗的主要風險因素，Carl June團隊試圖分析CAR-T細胞療法是否可以作為輔助療法來清除術后殘留癌細胞，他們使用間皮素特異性CAR-T在兩個部分切除異種移植模型中測試了這種方法的可行性。
對于胰腺導管腺癌（PDA）、三陰性乳腺癌（TNBC）這種治療選擇有限且預后不良的實體瘤，在通過手術切除原發腫瘤后，切緣處殘留腫瘤細胞的風險仍舊很高，因此局部復發和較差臨床結果的風險增加。對于這類患者，要是可以在手術中迅速清除腫瘤切除后殘留的腫瘤細胞將會大有裨益。Carl June團隊檢驗了這種假設，即局部、術中使用CAR-T細胞療法可能是一種有效的輔助方法。
1月11日，CAR-T之父Carl June團隊在Science Advances上發表了一篇名為“Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma”的研究論文。研究人員發現，將含有CAR-T細胞的纖維蛋白凝膠應用于小鼠部分腫瘤切除后的手術傷口，結果表明CAR-T細胞顯著清除了小鼠體內術后殘留的腫瘤細胞，與未使用纖維蛋白凝膠治療的小鼠相比，其總生存期顯著延長。
研究人員通過臨床數據表明了直接腫瘤內注射CAR-T細胞的可行性，此外，他們發現在手術部位保留CAR-T細胞可以通過降低全身毒性以提高安全性。基于此，研究人員優化了組織粘合劑作為CAR-T細胞載體的使用，它可以在術中應用于傷口表面，并評估了纖維蛋白凝膠的使用。在該項研究中，研究人員使用用于CAR-T細胞接種的骨鉆在頭骨上制作了一個小窗口，然后使用纖維蛋白凝膠將其關閉。
為了開發出針對未完全切除的腺癌的治療方法，研究人員建立了兩種異種移植模型（PDA和TNBC）。首先，通過在異種移植模型中進行不同凝血酶濃度的體內滴定，發現CAR-T細胞的抗腫瘤功效取決于纖維蛋白凝膠劑量，當凝血酶濃度為3.0 U/ml時，可以更快更有效地清除殘余腫瘤細胞。并且，還通過試驗表明了纖維蛋白凝膠對治療小鼠的腫瘤生長和總體存活率沒有特異性影響。
在確定理想的纖維蛋白凝膠成分并排除其本身影響后，研究人員使用先前描述的人TNBC細胞系MDA-MB-231在異種移植模型中測試了這種方法的可行性。結果發現，不完全手術后的腫瘤再生僅發生在僅接受手術或手術后在纖維蛋白凝膠中直接腔內接種CAR19 T細胞的小鼠中，在術后直接腔內接種纖維蛋白凝膠中的CARM5 T細胞的小鼠中觀察到腫瘤清除，且該類小鼠總生存期顯著延長。
為了確認觀察的腫瘤清除效果是否與腫瘤類型有關，研究人員再次在PDA模型中進行了試驗，結果證實纖維蛋白凝膠中的CAR-T細胞在PDA異種移植模型中可清除術后殘留細胞。
將兩種異種移植模型的數據放在一起，該團隊得出結論，即在纖維蛋白凝膠中局部遞送CAR-T細胞可在手術后的較長時間內提供抗腫瘤活性。在植入纖維蛋白凝膠后，在一些小鼠體內檢測到外周血中T細胞的系統性運輸。
此外，對這種治療方法的全身靶向脫瘤毒性進行評估，發現接受治療的小鼠中只有很少甚至是沒有T細胞浸潤到肺部，同時沒有一只小鼠表現出炎癥或傷口愈合并發癥的術后跡象，表明通過局部CAR-T細胞治療可降低靶向脫瘤毒性。
以上研究表明，CAR-T細胞可以安全有效地用于清除兩種動物模型中腺癌手術切除不完全后殘留的癌細胞。并且，與通過全身給藥的CAR-T細胞治療的小鼠相比，靶向脫瘤毒性降低，在免疫功能低下或免疫功能正常的小鼠中未觀察到傷口愈合并發癥。
對此研究結果，Carl June博士表示：“隨著繼續推進CAR-T細胞療法的研究，尋找如何將其用于實體瘤是一個主要目標。基于該項研究結果，我們計劃在局部晚期乳腺癌患者中進行臨床試驗?！?/span>
該項研究證明了CAR-T細胞作為實體瘤手術附加療法的潛力，研究人員還表示，除了CAR-T細胞之外，這種方法還可以擴展到其他細胞療法和抗癌藥物，從而有可能進一步提高抗腫瘤效果。
基于該項研究，研究團隊計劃對局部晚期乳腺癌患者進行臨床試驗。纖維蛋白凝膠已經獲得FDA批準，并且人類間皮素特異性CAR-T細胞構建體現在正在不同的臨床試驗中進行系統給藥后的測試，這些試驗具有已知的毒性特征，進一步促進了該種治療方法的臨床轉化。
總之，CAR-T細胞可以作為實體瘤切除手術后一種安全有效的輔助治療方式，在這種情況下使用基于纖維蛋白膠的載體或許是一種有效工具，可以最大限度地提高CAR-T細胞在腫瘤切除部位的分布和抗腫瘤功效。期待這種實體瘤輔助治療方法可以早日開展臨床試驗，進而惠及廣大腫瘤患者。
參考資料：
就實體瘤治療而言，手術不徹底是治療失敗的主要風險因素，Carl June團隊試圖分析CAR-T細胞療法是否可以作為輔助療法來清除術后殘留癌細胞，他們使用間皮素特異性CAR-T在兩個部分切除異種移植模型中測試了這種方法的可行性。
對于胰腺導管腺癌（PDA）、三陰性乳腺癌（TNBC）這種治療選擇有限且預后不良的實體瘤，在通過手術切除原發腫瘤后，切緣處殘留腫瘤細胞的風險仍舊很高，因此局部復發和較差臨床結果的風險增加。對于這類患者，要是可以在手術中迅速清除腫瘤切除后殘留的腫瘤細胞將會大有裨益。Carl June團隊檢驗了這種假設，即局部、術中使用CAR-T細胞療法可能是一種有效的輔助方法。
1月11日，CAR-T之父Carl June團隊在Science Advances上發表了一篇名為“Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma”的研究論文。研究人員發現，將含有CAR-T細胞的纖維蛋白凝膠應用于小鼠部分腫瘤切除后的手術傷口，結果表明CAR-T細胞顯著清除了小鼠體內術后殘留的腫瘤細胞，與未使用纖維蛋白凝膠治療的小鼠相比，其總生存期顯著延長。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
研究人員通過臨床數據表明了直接腫瘤內注射CAR-T細胞的可行性，此外，他們發現在手術部位保留CAR-T細胞可以通過降低全身毒性以提高安全性。基于此，研究人員優化了組織粘合劑作為CAR-T細胞載體的使用，它可以在術中應用于傷口表面，并評估了纖維蛋白凝膠的使用。在該項研究中，研究人員使用用于CAR-T細胞接種的骨鉆在頭骨上制作了一個小窗口，然后使用纖維蛋白凝膠將其關閉。
為了開發出針對未完全切除的腺癌的治療方法，研究人員建立了兩種異種移植模型（PDA和TNBC）。首先，通過在異種移植模型中進行不同凝血酶濃度的體內滴定，發現CAR-T細胞的抗腫瘤功效取決于纖維蛋白凝膠劑量，當凝血酶濃度為3.0 U/ml時，可以更快更有效地清除殘余腫瘤細胞。并且，還通過試驗表明了纖維蛋白凝膠對治療小鼠的腫瘤生長和總體存活率沒有特異性影響。
在確定理想的纖維蛋白凝膠成分并排除其本身影響后，研究人員使用先前描述的人TNBC細胞系MDA-MB-231在異種移植模型中測試了這種方法的可行性。結果發現，不完全手術后的腫瘤再生僅發生在僅接受手術或手術后在纖維蛋白凝膠中直接腔內接種CAR19 T細胞的小鼠中，在術后直接腔內接種纖維蛋白凝膠中的CARM5 T細胞的小鼠中觀察到腫瘤清除，且該類小鼠總生存期顯著延長。
圖2 纖維蛋白凝膠中的CAR-T細胞在TNBC異種移植模型中有效清除術后殘留腫瘤細胞（圖源：[1]）
為了確認觀察的腫瘤清除效果是否與腫瘤類型有關，研究人員再次在PDA模型中進行了試驗，結果證實纖維蛋白凝膠中的CAR-T細胞在PDA異種移植模型中可清除術后殘留細胞。
將兩種異種移植模型的數據放在一起，該團隊得出結論，即在纖維蛋白凝膠中局部遞送CAR-T細胞可在手術后的較長時間內提供抗腫瘤活性。在植入纖維蛋白凝膠后，在一些小鼠體內檢測到外周血中T細胞的系統性運輸。
此外，對這種治療方法的全身靶向脫瘤毒性進行評估，發現接受治療的小鼠中只有很少甚至是沒有T細胞浸潤到肺部，同時沒有一只小鼠表現出炎癥或傷口愈合并發癥的術后跡象，表明通過局部CAR-T細胞治療可降低靶向脫瘤毒性。
以上研究表明，CAR-T細胞可以安全有效地用于清除兩種動物模型中腺癌手術切除不完全后殘留的癌細胞。并且，與通過全身給藥的CAR-T細胞治療的小鼠相比，靶向脫瘤毒性降低，在免疫功能低下或免疫功能正常的小鼠中未觀察到傷口愈合并發癥。
對此研究結果，Carl June博士表示：“隨著繼續推進CAR-T細胞療法的研究，尋找如何將其用于實體瘤是一個主要目標。基于該項研究結果，我們計劃在局部晚期乳腺癌患者中進行臨床試驗?！?/span>
該項研究證明了CAR-T細胞作為實體瘤手術附加療法的潛力，研究人員還表示，除了CAR-T細胞之外，這種方法還可以擴展到其他細胞療法和抗癌藥物，從而有可能進一步提高抗腫瘤效果。
基于該項研究，研究團隊計劃對局部晚期乳腺癌患者進行臨床試驗。纖維蛋白凝膠已經獲得FDA批準，并且人類間皮素特異性CAR-T細胞構建體現在正在不同的臨床試驗中進行系統給藥后的測試，這些試驗具有已知的毒性特征，進一步促進了該種治療方法的臨床轉化。
總之，CAR-T細胞可以作為實體瘤切除手術后一種安全有效的輔助治療方式，在這種情況下使用基于纖維蛋白膠的載體或許是一種有效工具，可以最大限度地提高CAR-T細胞在腫瘤切除部位的分布和抗腫瘤功效。期待這種實體瘤輔助治療方法可以早日開展臨床試驗，進而惠及廣大腫瘤患者。
參考資料：
[1]Uslu U, Da T, Assenmacher CA, et al. Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma. Sci Adv. 2023 Jan 13;9(2):eade2526. doi: 10.1126/sciadv.ade2526. Epub 2023 Jan 11. PMID: 36630514; PMCID: PMC9833675.
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文章來源：本文章來源于生物探索 ，作者木子久
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