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細(xì)胞療法再獲突破！有效清除術(shù)后殘留癌細(xì)胞、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)

2023-06-09 09:25:59 來源：

隨著細(xì)胞工程技術(shù)的快速發(fā)展，CAR-T細(xì)胞免疫療法在臨床中除頑固腫瘤外均取得了持久的臨床功效，表現(xiàn)出巨大的治療潛力。盡管CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤中已經(jīng)多次取得較好療效，但其在實(shí)體瘤治療方面的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍然不夠理想。

就實(shí)體瘤治療而言，手術(shù)不徹底是治療失敗的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，Carl June團(tuán)隊(duì)試圖分析CAR-T細(xì)胞療法是否可以作為輔助療法來清除術(shù)后殘留癌細(xì)胞，他們使用間皮素特異性CAR-T在兩個(gè)部分切除異種移植模型中測試了這種方法的可行性。

對于胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）、三陰性乳腺癌（TNBC）這種治療選擇有限且預(yù)后不良的實(shí)體瘤，在通過手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，切緣處殘留腫瘤細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)仍舊很高，因此局部復(fù)發(fā)和較差臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)增加。對于這類患者，要是可以在手術(shù)中迅速清除腫瘤切除后殘留的腫瘤細(xì)胞將會(huì)大有裨益。Carl June團(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了這種假設(shè)，即局部、術(shù)中使用CAR-T細(xì)胞療法可能是一種有效的輔助方法。

1月11日，CAR-T之父Carl June團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表了一篇名為“Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma”的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)，將含有CAR-T細(xì)胞的纖維蛋白凝膠應(yīng)用于小鼠部分腫瘤切除后的手術(shù)傷口，結(jié)果表明CAR-T細(xì)胞顯著清除了小鼠體內(nèi)術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，與未使用纖維蛋白凝膠治療的小鼠相比，其總生存期顯著延長。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

研究人員通過臨床數(shù)據(jù)表明了直接腫瘤內(nèi)注射CAR-T細(xì)胞的可行性，此外，他們發(fā)現(xiàn)在手術(shù)部位保留CAR-T細(xì)胞可以通過降低全身毒性以提高安全性。基于此，研究人員優(yōu)化了組織粘合劑作為CAR-T細(xì)胞載體的使用，它可以在術(shù)中應(yīng)用于傷口表面，并評估了纖維蛋白凝膠的使用。在該項(xiàng)研究中，研究人員使用用于CAR-T細(xì)胞接種的骨鉆在頭骨上制作了一個(gè)小窗口，然后使用纖維蛋白凝膠將其關(guān)閉。

為了開發(fā)出針對未完全切除的腺癌的治療方法，研究人員建立了兩種異種移植模型（PDA和TNBC）。首先，通過在異種移植模型中進(jìn)行不同凝血酶濃度的體內(nèi)滴定，發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤功效取決于纖維蛋白凝膠劑量，當(dāng)凝血酶濃度為3.0 U/ml時(shí)，可以更快更有效地清除殘余腫瘤細(xì)胞。并且，還通過試驗(yàn)表明了纖維蛋白凝膠對治療小鼠的腫瘤生長和總體存活率沒有特異性影響。

在確定理想的纖維蛋白凝膠成分并排除其本身影響后，研究人員使用先前描述的人TNBC細(xì)胞系MDA-MB-231在異種移植模型中測試了這種方法的可行性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不完全手術(shù)后的腫瘤再生僅發(fā)生在僅接受手術(shù)或手術(shù)后在纖維蛋白凝膠中直接腔內(nèi)接種CAR19 T細(xì)胞的小鼠中，在術(shù)后直接腔內(nèi)接種纖維蛋白凝膠中的CARM5 T細(xì)胞的小鼠中觀察到腫瘤清除，且該類小鼠總生存期顯著延長。

圖2 纖維蛋白凝膠中的CAR-T細(xì)胞在TNBC異種移植模型中有效清除術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞（圖源：[1]）

為了確認(rèn)觀察的腫瘤清除效果是否與腫瘤類型有關(guān)，研究人員再次在PDA模型中進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)纖維蛋白凝膠中的CAR-T細(xì)胞在PDA異種移植模型中可清除術(shù)后殘留細(xì)胞。

將兩種異種移植模型的數(shù)據(jù)放在一起，該團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，即在纖維蛋白凝膠中局部遞送CAR-T細(xì)胞可在手術(shù)后的較長時(shí)間內(nèi)提供抗腫瘤活性。在植入纖維蛋白凝膠后，在一些小鼠體內(nèi)檢測到外周血中T細(xì)胞的系統(tǒng)性運(yùn)輸。

此外，對這種治療方法的全身靶向脫瘤毒性進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)接受治療的小鼠中只有很少甚至是沒有T細(xì)胞浸潤到肺部，同時(shí)沒有一只小鼠表現(xiàn)出炎癥或傷口愈合并發(fā)癥的術(shù)后跡象，表明通過局部CAR-T細(xì)胞治療可降低靶向脫瘤毒性。

以上研究表明，CAR-T細(xì)胞可以安全有效地用于清除兩種動(dòng)物模型中腺癌手術(shù)切除不完全后殘留的癌細(xì)胞。并且，與通過全身給藥的CAR-T細(xì)胞治療的小鼠相比，靶向脫瘤毒性降低，在免疫功能低下或免疫功能正常的小鼠中未觀察到傷口愈合并發(fā)癥。

對此研究結(jié)果，Carl June博士表示：“隨著繼續(xù)推進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法的研究，尋找如何將其用于實(shí)體瘤是一個(gè)主要目標(biāo)。基于該項(xiàng)研究結(jié)果，我們計(jì)劃在局部晚期乳腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”

該項(xiàng)研究證明了CAR-T細(xì)胞作為實(shí)體瘤手術(shù)附加療法的潛力，研究人員還表示，除了CAR-T細(xì)胞之外，這種方法還可以擴(kuò)展到其他細(xì)胞療法和抗癌藥物，從而有可能進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。

基于該項(xiàng)研究，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。纖維蛋白凝膠已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，并且人類間皮素特異性CAR-T細(xì)胞構(gòu)建體現(xiàn)在正在不同的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行系統(tǒng)給藥后的測試，這些試驗(yàn)具有已知的毒性特征，進(jìn)一步促進(jìn)了該種治療方法的臨床轉(zhuǎn)化。

總之，CAR-T細(xì)胞可以作為實(shí)體瘤切除手術(shù)后一種安全有效的輔助治療方式，在這種情況下使用基于纖維蛋白膠的載體或許是一種有效工具，可以最大限度地提高CAR-T細(xì)胞在腫瘤切除部位的分布和抗腫瘤功效。期待這種實(shí)體瘤輔助治療方法可以早日開展臨床試驗(yàn)，進(jìn)而惠及廣大腫瘤患者。

參考資料：

[1]Uslu U, Da T, Assenmacher CA, et al. Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma. Sci Adv. 2023 Jan 13;9(2):eade2526. doi: 10.1126/sciadv.ade2526. Epub 2023 Jan 11. PMID: 36630514; PMCID: PMC9833675.

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文章來源：本文章來源于生物探索，作者木子久